Účinnost adjuvantní radioterapie u malobuněčného karcinomu orofaryngeálního spinocelulárního karcinomu a metastáz do jediné lymfatické uzliny.

Pozadí

Převládající kurativní zamýšlené terapeutické strategie kombinují radikální resekci nádorové hmoty s bezpečnostním okrajem s následným ozářením původního místa nádoru a přilehlých lokoregionálních lymfatických drenáží. Dosud se výběr individuálního terapeutického vzoru v podstatě řídí pre- a postterapeutickými parametry TNM stagingu. Výjimečně u pokročilých nádorů je výhodná a doporučená pooperační radioterapie a volitelná kombinace s (radiosenzibilizujícími) chemoterapeutiky. Mezioborová doporučení stanovila následující podrobná doporučení pro aplikaci adjuvantní radiační terapie:

• není v sano resekci, pokud reoperace není možná (stav R1-, R2-)
• stav primárního nádoru > pT2 a pN2, pN3
• extranodulární šíření nemoci
• lymfangióza karcinomatóza
• fakultativně: pN1 Podle těchto doporučení je pooperační radioterapie pokročilých nádorů proveditelná, zatímco u malých nádorů indikace adjuvantní léčby závisí na dalších parametrech, jako je nález pN. Zde ověření více než jedné singulární metastázy lymfatických uzlin (pN2) vede k další radioterapii. U nádorů s průměrem menším než 4 cm (T1, T2) a současné verifikaci jediné metastázy lymfatických uzlin není dosud nabídnuto žádné explicitní terapeutické doporučení, které by pro tyto případy představovalo ozařování jako volitelný doplněk. Metaanalýza odhalila pouze několik studií, které zohlednily tuto zvláštní skupinu pacientů, které uvedly adjuvantní radioterapii jako další rizikový faktor pro celkové přežití, avšak malý počet pacientů, nehomogenní rozdělení skupin a nejednoznačné rizikové faktory vykazovaly významné zkreslení.

Klíčové metodologické problémy, které bylo třeba v protokolu řešit, byly následující:

• extrémně odlišná léčebná ramena se silnými preferencemi pro jedno nebo druhé terapeutické rameno
• nízký počet vhodných pacientů na centrum
• Inkluzní kritérium (pN1) včetně patologické diagnózy a chirurgické léčby s možnými rozdíly
• Radiační léčba jako jedna ruka se zvláštní potřebou kontroly kvality Cílem tohoto příspěvku je proto diskutovat o tom, jak bylo o tyto specifické problémy postaráno.

Metody/design Design studie Studie je navržena jako nezaslepená, prospektivní, randomizovaná kontrolovaná klinická studie.

Cíle studie Cílem klinické studie bude vyšetření dvou různých skupin pacientů (ozářených/neozářených) s primárním pT1/2 a ověření singulární metastázy ipsilaterální lymfatické uzliny v paralelním provedení za účelem vyhodnocení možného významného přínosu radioterapie. Souběžně bude prováděno vyšetření dalších biologických parametrů pro posouzení možné predikce progrese nádoru a pro vyhodnocení náhradních markerů radiorezistence. Základem této studie je následující nulová hypotéza: Radiační terapie nebude mít žádný vliv na celkové přežití u pacientů s primárním nádorem pT1/2, pN1. Sekundární výsledné proměnné zahrnují incidenci a dobu do relapsu nádoru (lokoregionální relaps, postižení lymfatických uzlin a metastatické šíření), kvalitu života podle zprávy EORTC (QLQ-C30 s modulem H&N 35) a dobu od operace do orofaciální rehabilitace.

Pacienti

Vhodné jsou muži a ženy s histologicky ověřenou diagnózou primárního spinocelulárního karcinomu dutiny ústní nebo orofaryngu. Kritéria pro zařazení jsou následující:

• maximální průměr nádoru menší než 4 cm v patohistologickém vzorku bez ohledu na histologický grading (pT1 nebo pT2)
• současné histologické ověření singulární ipsilaterální metastázy mízních uzlin o průměru menším než 3 cm (pN1) bez penetrace pouzdra mízní uzliny a bez přítomnosti lymfangiózy carcinomatosa
• radikální resekce tumoru s adekvátními resekčními okraji (R0)
• písemný informovaný souhlas pacienta
• adekvátní výkonnostní stav ECOG Index ≤ 2 Pacienti mladší 18 let a těhotné ženy mají být vyloučeni. Dalšími kritérii vyloučení jsou hlášená drogová závislost nebo užívání léků s potenciálním vlivem na compliance nebo zhoršený úsudek. Dále pacienti s duševními poruchami nebo myslitelnými fyzickými, rodinnými nebo pracovními rozpaky, které mohou pacientovi bránit v realizaci studijního plánu. Navíc pacienti s tělesným postižením nedostatečnou léčbou vykolejených nemocí, např. neléčený diabetes mellitus nebo akutní srdeční insuficience (ECOG-Index >2).

Intervence ve studii Radioterapie by měla začít do 6 týdnů po posledním chirurgickém zákroku, přičemž by měla být dodržena minimální pooperační doba hojení v délce alespoň 8 dnů. Příčiny zpoždění zásahu musí být zdokumentovány. Aplikace radioterapie definuje skupinu 1 oproti neozářené skupině (skupina 2).

Chirurgická léčba Primář je považován za radikálně resekovaný, pokud makroskopické a histologické hodnocení potvrdilo resekční okraje bez reziduí tumoru (stav R0). Pro chirurgický zákrok je stanovena bezpečnostní rezerva alespoň 1 cm. Pro chirurgické úvahy o resekci lymfatických uzlin je lokalizace tumoru rozdělena na úroveň I (pod okluzní rovinou) a úroveň II (nad okluzní rovinu) s ohledem na pre-, postkaninální nebo retromolární nález. Klasifikace cervikálních oblastí se řídí doporučeními Robbinse z roku 2002. Krk je tedy rozdělen na 6 různých částí.

Ipsilaterální stav N0 cervikálních lymfatických uzlin Pre- a postkaninální lokalizované tumory úrovně I vyžadují selektivní krční disekci cervikální úrovně 1-3. U tumorů úrovně I retromolárního trojúhelníku se provádí selektivní krční disekce ipsilaterální úrovně 1-5. U tumorů úrovně II se neuvažuje o selektivní krční disekci.

Kontralaterální stav N0 Žádná krční disekce se neprovádí Ipsilaterální stav N1-N2 U retromolárních lokalizovaných tumorů úrovně I se provádí modifikovaná radikální krční disekce. Pokud je nádor lokalizován, hodnotí se před nebo po psím intraoperačním zmrazení řezů lymfatických uzlin 1. úrovně. Pozitivní intraoperační výsledky vedou k modifikované radikální resekci lymfatických uzlin 1.-5. úrovně. V případě negativních výsledků je přidružena resekce lymfatických uzlin v rámci úrovně 1-3. Negativní okamžité řezy u tumorů úrovně II nevyžadují disekci lymfatických uzlin. Všechna metastatická postižení lymfatických uzlin úrovně II-III vyžaduje modifikovanou radikální krční disekci.

Kontralaterální stav N1-N2 Pro lymfatické uzliny 1. úrovně se provádí okamžitý řez. Modifikovaná radikální krční disekce je provedena s pozitivním výsledkem, resekce lymfatických uzlin stupně 1-3 je provedena s negativním výsledkem. Metastázy rozšířené v lymfatických uzlinách úrovně 2-3 získávají modifikovanou radikální krční disekci.

Terapie lymfatických uzlin nádorů střední linie Nádory střední linie mohou vyžadovat oboustrannou resekci rizikových vrstev lymfatických uzlin. Pokud je to indikováno, je pro účely stagingu provedena bilaterální modifikovaná krční disekce. Kontralaterální disekce lymfatických uzlin úrovně 1-3 u prekaninových lokalizovaných nádorů je povinná.

Technické podmínky a praktické provedení radioterapie Radioterapie se provádí fotony o energii 4 až 10 MeV nebo/a elektrony o maximální energii 6 až 15 MeV. Individuální 3rozměrný výpočet distribuce dávek je povinný a musí být proveden na základě pooperačního nativního počítačového tomogramu. Všichni pacienti mají být léčeni imobilizovaní obličejovou maskou vyrobenou na zakázku vyrobenou z termoplastu nebo ekvivalentu. Definice klinického cílového objemu zahrnuje původní místo nádoru s bezpečnostním okrajem 2 cm v každém směru.

Dno úst, přední jazyk Ozáření předních dvou třetin jazyka i předního dna úst je ozařováno bočními protilehlými paprsky, přičemž horní čelist je oddělena vložením skusového bloku.

Orofarynx, bukální rovina, měkké patro omezené na jednu stranu U nádorů bukální roviny, tonzily, měkkého patra a retromolárního trojúhelníku lze použít dva typy plánovacího cílového objemu.

V případě negativních kontralaterálních krčních uzlin je definován ipsilaterální cílový objem pro primární, včetně lymfatických uzlin skupiny IB, IIA a IIB. Doporučená technika ozařování je dvě klínová pole typicky zaúhlená o 90 až 120 stupňů. Úrovně III-V ipsilaterálního uzlu jsou ošetřeny přední branou dolů ke klíční kosti. Kontralaterální krček je ušetřen.

Nádory laterální a dorzální stěny hltanu a jejich lymfatická drenáž (stupně II, III, IV a V) jsou ozařovány oboustranně protilehlými paprsky. Bez ohledu na použitou techniku ​​se důrazně doporučuje 3D konformní tvarování dávky.

Dávkování a frakcionace Definice cílového objemu a dávkování se musí provádět podle pravidel zprávy ICRU 50. V místě primárního nádoru a na úrovni postižených lymfatických uzlin je naplánována celková dávka 59,4 Gy ve 33 frakcích během 45 dnů. Při elektivně ozařovaných objemech je plánována celková dávka 50,4 Gy ve 28 frakcích. Všechny frakce po 1,8 Gy jsou podávány pětkrát týdně. V případě poruchy stroje se doporučuje další frakce za týden s intervalem alespoň 6 hodin mezi dvěma frakcemi ve stejný den nebo v sobotu. Celková délka léčby (včetně plánovaných/neplánovaných přerušení) musí být zdokumentována ve dnech. Každý pacient musí být k dispozici pro analýzu záměru léčit.

Místo klasického portálového uspořádání a distribuce dávek lze ve zkušených centrech použít radioterapii modulovanou intenzitou pomocí inverzního výpočetního algoritmu. Dávková omezení pro normální tkáně jsou na uvážení zúčastněných center. Doporučuje se specifikace dávky podle protokolu RTOG H 0022. Podrobnosti jsou uvedeny ve standardním provozním postupu.

Fáze následného náboru bude 4 roky s fyzikálním vyšetřením, ECOG indexem a dotazníkem kvality života 3, 6 a 12 měsíců po ukončení ozařování. Další sledování bude prováděno ročně až po dobu 5 let, aby se získala dostatečná klinická data.

Randomizace a velikost vzorku Současné uspořádání studie sestává z dvouramenné randomizované kontrolované studie (RCT) jako primárního cíle studie. Pacienti odmítající účast na randomizovaném přístupu a preferující určitý postup (záření/žádné záření) budou po informovaném souhlasu zařazeni do prospektivní observační studie. Tato paralelně konstruovaná observační studie bude provedena s maximální důsledností k léčbě a pozorování ve srovnání s RCT. V případě pozitivní návštěvy budou pacienti randomizováni, stratifikováni podle kritérií adekvátní terapie lymfatických uzlin (ano/ne), jak je formuluje DOESAK. Randomizace do obou skupin (radiační skupina/kontrolní skupina) bude 1:1. Pacienti budou přijímáni po dobu 4 let a sledování bude probíhat každoročně až do konce studie, tj. minimálně po dobu 5 let pro každého pacienta. Výpočet velikosti vzorku bude proveden pro oboustranný log rank test na hladině významnosti 5 %. Za předpokladu exponenciálního distribuovaného přežití s ​​pravděpodobnostmi přežití po 5 letech 45 % v kontrolní skupině a 55 % v rámci ozařované skupiny (výsledky pozorované od kolektivu DOESAK) a mírou odpadnutí 5 % za rok, 280 pacientů na skupinu jsou vyžadovány k detekci významného rozdílu v celkovém přežití se silou 70 %. V případě zhoršeného náboru pacientů v rámci randomizované studie je zamýšleno získat alespoň 280 pacientů na skupinu v observační studii.

Analýza RCT a observační studie

Zahájení této studie je diskutabilní pouze s reálnou šancí na statistické vyhodnocení adekvátního počtu randomizovaných pacientů. Po prvním a druhém roce náboru se tedy bude provádět průběžné hodnocení účasti na randomizaci. Pokud méně než 5 % pacientů souhlasilo s randomizací během prvního roku a 10 % během druhého roku, RCT se zastaví a studie bude pokračovat pouze jako observační studie (viz tabulka 1). Průběžné hodnocení se provádí s předpokladem zrychleného zapojení, aby bylo po fázi náboru dosaženo minimálně 20 % randomizovaných pacientů. V důsledku návrhu studie budou existovat dva různé kolektivy (randomizovaný kolektiv/kolektiv s preferovanou formou terapie). Jsou možné následující scénáře analýzy:

1. Pokud byl randomizován dostatečný počet pacientů, bude provedeno srovnání léčby v rámci randomizovaného kolektivu. Nerandomizovaný kolektiv bude použit k vyhodnocení externí validity pozorovaných účinků léčby.
2. Pokud nebude možné randomizovat dostatečný počet pacientů, budou analyzováni všichni přijatí pacienti. Pro všechny základní proměnné bude provedeno popisné srovnání léčebných skupin. Všechny analýzy budou provedeny s úpravou na výchozí proměnné ovlivňující přežití. Výsledky musí být interpretovány s ohledem na jakékoli skupinové rozdíly ve výchozích proměnných.

Měření výsledků Primární klinický cíl Celkové přežití Sekundární klinické cíle Výskyt relapsu nádoru

• Doba do výskytu lymfatických metastáz
• Doba do výskytu lokálního relapsu
• Doba do výskytu vzdálených metastáz

• Smrt související s nádorem v důsledku místní progrese nádoru nebo metastatického šíření Kvalita života

  • Čas na provizorní orofaciální rehabilitaci
  • Doba od operace do prvního mezilehlého příjmu protézy
  • Doba od operace po definitivní aplikaci protézy
  • Zpráva o kvalitě života (EORTC QLQ-C30 s modulem H&N 35)

Celkové přežití bude hodnoceno v Coxově modelu proporcionálního rizika s léčbou a adekvátní terapií lymfatických uzlin (ano/ne) jako kovariáty. Další kovariáty mohou být zváženy, pokud ovlivňují přežití.