작은 구인두 편평 세포암 및 단일 림프절 전이에서 보조 방사선 요법의 효과.

배경

우세한 치유 목적의 치료 전략은 종양 덩어리의 근치적 절제와 안전 여유를 결합한 다음 원래 종양 부위와 인접한 국소 림프 배수 영역에 방사선을 조사합니다. 현재까지 개별 치료 패턴의 선택은 본질적으로 치료 전 및 치료 후 TNM 병기 결정 매개변수에 의해 안내됩니다. 진행된 종양의 경우 예외적으로 수술 후 방사선 요법 및 (방사선감작) 화학요법제와의 선택적인 조합이 바람직하며 권장됩니다. 학제 간 지침에는 보조 방사선 요법 적용에 대한 다음과 같은 세부 권장 사항이 명시되어 있습니다.

• 재수술이 불가능한 경우 사노절제술 불가(R1-, R2-상태)
• 원발성 종양 상태 > pT2 및 pN2, pN3
• 질병의 결절 외 확산
• 림프관증 암종
• 통성: pN1 이러한 권장 사항에 따르면 진행된 종양의 수술 후 방사선 요법이 가능한 반면 작은 종양의 경우 보조 요법에 대한 적응증은 pN 소견과 같은 추가 매개변수에 따라 달라집니다. 여기에서 하나 이상의 단일 림프절 전이(pN2)에 대한 검증이 추가 방사선 요법으로 이어집니다. 직경이 4 cm 미만인 종양(T1, T2) 및 단일 림프절 전이의 수반되는 확인에서 이러한 경우에 대한 선택적 보완 방사선을 표시하는 명시적인 치료 권장 사항은 현재까지 제공되지 않습니다. 메타 분석에서는 이 특별한 환자 그룹을 고려하여 보조 방사선 요법이 전체 생존에 대한 추가 위험 요소라고 언급한 몇 가지 연구만 밝혔지만, 적은 환자 수, 불균일한 그룹 분포 및 모호한 위험 요소가 상당한 편향을 나타냈습니다.

프로토콜에서 해결해야 하는 방법론적 핵심 문제는 다음과 같습니다.

• 하나 또는 다른 치료 팔에 대한 강한 선호도를 가진 매우 다른 치료 팔
• 센터당 적격 환자 수가 적음
• 가능한 차이가 있는 병리학적 진단 및 외과적 치료를 포함하는 포함 기준(pN1)
• 품질 관리가 특별히 필요한 하나의 팔로서 방사선 치료 따라서 이 문서를 발표하는 아이디어는 이러한 특정 문제가 어떻게 처리되었는지 논의하는 것입니다.

방법/설계 연구 설계 이 연구는 비맹검, 전향적, 무작위 통제 임상 시험으로 설계되었습니다.

연구 목적 임상 연구의 목적은 pT1/2 원발성으로 두 개의 서로 다른 환자 집합체(방사선 조사/비조사)를 조사하고 방사선 요법의 가능한 중요한 이점을 평가하기 위해 병렬 설계에서 단일 동측 림프절 전이를 검증하는 것입니다. 종양 진행의 가능한 예측을 평가하고 방사선 저항의 대용 마커를 평가하기 위해 추가 생물학적 매개변수에 대한 조사가 동시에 수행될 것입니다. 다음 귀무 가설이 본 연구의 기초를 형성합니다. 방사선 요법은 pT1/2, pN1 원발성 종양 환자의 전체 생존에 영향을 미치지 않을 것입니다. 2차 결과 변수에는 발생률 및 종양 재발까지의 시간(국소 재발, 림프절 침범 및 전이 확산), EORTC(H&N 35 모듈이 포함된 QLQ-C30)에서 보고된 삶의 질, 수술에서 안면 재활까지의 시간이 포함됩니다.

환자

구강 또는 구인두의 원발성 편평 세포 암종의 조직학적으로 확인된 진단을 받은 남성 및 여성이 적합합니다. 포함 기준은 다음과 같습니다.

• 조직학적 등급(pT1 또는 pT2)에 관계없이 병리조직학적 표본에서 최대 종양 직경이 4cm 미만
• 림프절 피막을 관통하지 않고 림프관증 암종이 없는 직경 3cm 미만의 단일 동측 림프절 전이(pN1)의 동시 조직학적 확인
• 적절한 절제 마진 내에서 종양의 급진적 절제(R0)
• 환자의 서면 동의서
• 적절한 수행 상태 ECOG 지수 ≤ 2 18세 미만의 환자와 임산부는 제외됩니다. 제외의 추가 기준은 보고된 약물 중독 또는 순응도 또는 판단력 저하에 잠재적인 영향을 미치는 구제책 복용입니다. 또한 정신 장애가 있는 환자 또는 환자가 연구 일정을 실현하지 못하게 할 수 있는 신체적, 가족적 또는 직업 관련 난처함을 생각할 수 있습니다. 또한 탈선 질병의 부적절한 치료로 인해 신체 장애가 있는 환자. 치료되지 않은 진성 당뇨병 또는 급성 심부전(ECOG-Index >2).

연구 중재 방사선 요법은 마지막 외과적 중재 후 6주 이내에 시작해야 하는 반면 최소 수술 후 치유 기간은 8일 이상이어야 합니다. 개입 지연의 원인을 문서화해야 합니다. 방사선 요법의 적용은 그룹 1 대 비조사 그룹(그룹 2)을 정의합니다.

외과적 치료 거시적 및 조직학적 평가에서 종양 잔류 없이 절제연이 승인된 경우(R0 상태) 원발 부위는 근본적으로 절제된 것으로 간주됩니다. 수술 진행을 위해 최소 1cm의 안전 마진이 설정됩니다. 림프절 절제술의 외과적 고려를 위해 종양 위치는 추가로 전견치, 송곳니 후 또는 후구치 발견을 고려하여 수준 I(교합면 아래) 및 수준 II(교합면 위)로 나뉩니다. 자궁경부의 분류는 2002년 Robbins의 권고를 따른다. 따라서 목은 6개의 다른 섹션으로 나뉩니다.

경부 림프절의 동측 N0 상태 레벨 I의 송곳니 전후 국소 종양은 자궁 경부 레벨 1-3의 선택적 경부 절제가 필요합니다. 1단계에서는 동측 1~5단계의 구치 후삼각 선택적 경부 절제술을 진행한다. 레벨 II 종양에서는 선택적 목 절개가 고려되지 않습니다.

반대쪽 N0 상태 경부 절개가 수행되지 않음 동측 N1-N2 상태 어금니 후 국소 수준 I 종양의 경우 수정된 근치 경부 절개가 수행됩니다. 종양이 국소화된 경우 레벨 1 림프절의 송곳니 수술 전 또는 수술 후 동결 절편을 평가합니다. 긍정적인 수술 중 결과는 수준 1-5 림프절의 수정된 근치 절제로 이어집니다. 음성 결과의 경우 레벨 1-3 내의 림프절 절제술이 적용됩니다. 레벨 II 종양의 음성 순간 절편은 림프절 절제가 필요하지 않습니다. 레벨 II-III 림프절의 모든 전이성 병변은 수정된 급진적 경부 절개를 필요로 합니다.

반대측 N1-N2 상태 1단계 림프절에 대해 순간 절편을 시행합니다. 변형 근치 경부 절제술은 양성으로, 1-3 레벨 림프절 절제술은 음성으로 시행됩니다. 레벨 2-3 림프절에 전이된 전이는 수정된 급진적 경부 절개를 얻습니다.

정중선 종양의 림프절 요법 정중선 종양은 위험에 처한 림프절 단계의 양측 절제가 필요할 수 있습니다. 필요한 경우 병기 결정을 위해 양측 수정 경부 절제술을 수행합니다. 송곳니 전두엽 종양에서 레벨 1-3의 반대측 림프절 절제는 필수입니다.

방사선 치료의 기술적 조건 및 실제 시행 방사선 치료는 4~10 MeV의 광자 또는/및 6~15 MeV의 최대 에너지 전자에 의해 수행됩니다. 개별 3차원 선량 분포 계산은 필수이며 수술 후 기본 컴퓨터 단층 촬영을 기반으로 해야 합니다. 모든 환자는 열가소성 수지 또는 이와 동등한 소재로 만든 맞춤형 안면 마스크로 고정된 상태에서 치료를 받아야 합니다. 임상 목표 체적 정의는 각 방향으로 2cm의 안전 마진으로 원래 종양 부위를 둘러쌉니다.

입 바닥, 전방 혀 혀의 전방 2/3와 입의 전방 바닥에 대한 조사는 측면 대향 빔에 의해 조사되고 상악은 교합 블록의 삽입에 의해 분리됩니다.

구강인두, 협측면, 한쪽에 한정된 연구개 협측면, 편도선, 연구개 및 구후삼각형의 종양에 대해 2가지 유형의 계획 대상 용적을 적용할 수 있습니다.

음성 반대측 경부 림프절의 경우 그룹 IB, IIA 및 IIB의 림프절을 포함하여 기본에 대한 동측 목표 볼륨이 정의됩니다. 권장되는 조사 기술은 일반적으로 90도에서 120도 각도로 기울어진 두 개의 웨지 필드입니다. 동측 결절 수준 III-V는 쇄골 아래로 전방 포털에 의해 처리됩니다. 반대쪽 목은 절약됩니다.

측면 및 등쪽 인두 벽의 종양과 림프 배수(레벨 II, III, IV 및 V)는 반대쪽 빔으로 양측으로 조사됩니다. 사용된 기술에 관계없이 3D 등각 선량 형성이 적극 권장됩니다.

투여량 및 분획 목표 부피 정의 및 투여량은 ICRU 보고서 50의 규칙에 따라 수행되어야 합니다. 원발성 종양 부위와 침범된 림프절 수준에서 45일 이내에 33분할에서 총 59.4Gy 선량이 예정되어 있습니다. 선택적으로 조사된 체적에서 28분할에서 총 50.4Gy 선량이 예정되어 있습니다. 각각 1.8Gy의 모든 분수는 주당 5회 제공됩니다. 기계 고장의 경우 같은 날 또는 토요일에 두 부분 사이에 최소 6시간 간격으로 매주 추가 부분을 권장합니다. 총 치료 기간(계획된/계획되지 않은 중단 포함)은 일 단위로 문서화됩니다. 모든 환자는 Intent to Treat 분석에 사용할 수 있어야 합니다.

고전적인 포털 배열 및 선량 분포 대신 역 계산 알고리즘을 사용하는 강도 변조 방사선 요법이 숙련된 센터에서 사용될 수 있습니다. 정상 조직에 대한 선량 제한은 참여 센터의 재량에 따릅니다. RTOG 프로토콜 H 0022에 따른 선량 사양이 권장됩니다. 자세한 내용은 표준 작동 절차에 나와 있습니다.

후속 모집 단계는 신체 검사, ECOG 지수 및 삶의 질 설문지와 함께 4년이 될 것이며 방사선 종료 후 3, 6 및 12개월에 수행됩니다. 추가 후속 조치는 충분한 임상 데이터를 얻기 위해 최대 5년까지 매년 수행됩니다.

무작위화 및 표본 크기 현재 연구 설정은 1차 연구 목적으로 2개의 무장 무작위 통제 시험(RCT)으로 구성됩니다. 무작위 접근법에 대한 참여를 거부하고 특정 절차(방사선/비방사선)를 선호하는 환자는 정보에 입각한 동의를 받은 후 전향적 관찰 연구에 포함됩니다. 이 병렬 구성된 관찰 시험은 RCT와 비교하여 치료 및 관찰에 대한 최대 일관성으로 수행됩니다. 출석이 긍정적인 경우 환자는 DOESAK에서 공식화한 적절한 림프절 치료 기준(예/아니오)에 따라 무작위로 계층화됩니다. 두 그룹(방사선 그룹/대조 그룹)에 대한 무작위화는 1:1입니다. 환자는 4년의 기간에 걸쳐 모집되고 후속 조치는 시험이 끝날 때까지 매년, 즉 각 환자에 대해 최소 5년 동안 수행됩니다. 샘플 크기 계산은 5%의 유의 수준에서 양측 로그 순위 테스트에 대해 수행됩니다. 대조군에서 45%, 방사선군에서 55%의 5년 후 생존확률을 갖는 기하급수적 분포 생존(DOESAK 집단에서 관찰된 결과) 및 연간 5%의 탈락률을 가정하면, 그룹당 280명의 환자 70%의 검정력으로 전체 생존의 유의한 차이를 감지해야 합니다. 무작위 시험 내에서 환자 모집이 손상된 경우 관찰 연구에서 그룹당 최소 280명의 환자를 모집하기 위한 것입니다.

RCT 분석 및 관찰 시험

이 시험의 시작은 적절한 무작위 환자 수에 대한 통계적 평가의 현실적인 가능성이 있는 경우에만 논쟁의 여지가 있습니다. 따라서 모집 1년차와 2년차 이후에 무작위 배정에 대한 중간 출석 평가가 수행됩니다. 환자의 5% 미만이 첫 번째 해에 무작위 배정에 동의하고 두 번째 해에 10%가 동의한 경우 RCT를 중단하고 관찰 시험으로만 연구를 계속합니다(표 1 참조). 모집 단계 후 최소 20%의 무작위 환자를 달성하기 위해 참여를 가속화한다는 가정 하에 중간 평가가 수행됩니다. 연구 설계의 결과로 두 개의 서로 다른 집단(무작위 집단/선호하는 치료 형태가 있는 집단)이 존재할 것입니다. 다음과 같은 분석 시나리오가 가능합니다.

1. 충분한 수의 환자가 무작위 배정된 경우 치료 비교는 무작위 집단 내에서 수행됩니다. 비무작위 집단은 관찰된 치료 효과의 외부 유효성을 평가하는 데 사용됩니다.
2. 충분한 수의 환자를 무작위 배정할 수 없는 경우 모집된 모든 환자를 분석합니다. 모든 기준선 변수에 대해 치료 그룹의 설명적 비교가 수행됩니다. 모든 분석은 생존에 영향을 미치는 기준선 변수를 조정하여 수행됩니다. 결과는 기준 변수의 그룹 차이와 관련하여 해석되어야 합니다.

결과 측정 1차 임상 종점 전체 생존 2차 임상 종점 종양 재발률

• 림프 전이 발생까지의 시간
• 국소 재발 발생까지의 시간
• 원격 전이 발생까지의 시간

• 국소 종양 진행 또는 전이 확산으로 인한 종양 관련 사망 삶의 질

  • 임시 구강안면 재활 시간
  • 수술 후 첫 중간 보철물 섭취까지의 시간
  • 수술에서 최종 보철 적용까지의 시간
  • 삶의 질 보고서(H&N 35 모듈이 있는 EORTC QLQ-C30)

전체 생존은 Cox 비례 위험 모델에서 치료 및 적절한 림프절 요법(예/아니오)을 공변량으로 평가할 것입니다. 생존에 영향을 미치는 경우 추가 공변량을 고려할 수 있습니다.