小中咽頭扁平上皮がんおよび単一リンパ節転移における補助放射線療法の有効性。

バックグラウンド

治癒を意図した一般的な治療戦略では、腫瘍塊の根治的切除と安全マージンを組み合わせた後、元の腫瘍部位と隣接する局所領域のリンパドレナージ領域に放射線を照射します。 今日まで、個々の治療パターンの選択は、基本的に治療前および治療後の TNM 病期分類パラメータによって導かれています。 例外的に、進行性腫瘍の術後放射線療法および（放射線増感）化学療法剤とのオプションの併用が好ましく、推奨されます。 学際的なガイドラインには、補助放射線療法の適用に関する次の詳細な推奨事項が記載されています。

• 再手術が不可能な場合（R1-、R2-状態）、佐野切除ではない
• 原発腫瘍の状態 > pT2 および pN2、pN3
• 病気の結節外への広がり
• 癌性リンパ管症
• これらの推奨事項によると、進行腫瘍の術後放射線療法は実行可能ですが、小さな腫瘍の場合、アジュバント療法の適応は pN 所見などのさらなるパラメータに依存します。 ここで、複数の特異リンパ節転移 (pN2) の検証は、追加の放射線療法につながります。 直径が 4 cm 未満の腫瘍 (T1、T2) とそれに付随する単一のリンパ節転移の確認を伴う腫瘍では、これまでのところ、これらの症例に対するオプションの補完物である放射線を表示する明示的な治療上の推奨事項は提示されていません。 メタアナリシスは、補助放射線療法が全生存率の追加の危険因子であると述べている、この特別な患者グループを考慮に入れているいくつかの研究のみを明らかにしましたが、少数の患者数、不均一なグループ分布、およびあいまいな危険因子が重大なバイアスを示しました。

プロトコルで対処しなければならなかった方法論上の重要な問題は次のとおりです。

• いずれかの治療群を強く好む非常に異なる治療群
• センターあたりの適格患者数が少ない
• 可能性のある違いを伴う病理学的診断と外科的治療を含む包含基準（pN1）
• 品質管理が特に必要な 1 つのアームとしての放射線治療 したがって、この論文を提示する目的は、これらの特定の問題がどのように処理されたかを議論することです。

方法/デザイン 研究デザイン この研究は、非盲検、前向き、ランダム化比較臨床試験としてデザインされています。

研究の目的 臨床研究の目的は、pT1 / 2原発性および放射線療法の潜在的な有意な利点を評価するための並行設計における特異な同側リンパ節転移の検証を伴う2つの異なる患者集団（照射/非照射）の調査です。 さらなる生物学的パラメーターの調査は、腫瘍進行の可能な予測を評価し、放射線耐性の代理マーカーを評価するために同時に行われます。 次の帰無仮説は、本研究の基礎を形成します。放射線療法は、pT1/2、pN1 原発腫瘍の患者の全生存率に影響を与えません。 副次的アウトカム変数には、発生率と腫瘍再発までの時間（局所領域再発、リンパ節転移および転移の広がり）、EORTC（H&N 35 モジュールを備えた QLQ-C30）によって報告された生​​活の質、手術から口腔顔面リハビリテーションまでの時間などがあります。

忍耐

-口腔または中咽頭の原発性扁平上皮癌の組織学的に検証された診断を受けた男性と女性が適格です。 包含基準は次のとおりです。

• -組織学的グレード（pT1またはpT2）に関係なく、病理組織学的標本の最大腫瘍直径が4cm未満
• 直径3cm未満の単一の同側リンパ節転移（pN1）の付随する組織学的検証 リンパ節の被膜を貫通せず、癌性リンパ管症の存在なし
• 十分な切除マージン (R0) 内での腫瘍の根治的切除
• 患者からの書面によるインフォームドコンセント
• 適切な全身状態 ECOG 指数 ≤ 2 18 歳未満の患者および妊娠中の女性は除外されます。 除外のさらなる基準は、コンプライアンスまたは判断力の低下に影響を与える可能性のある薬物中毒または治療薬の摂取が報告されている. さらに、患者が研究スケジュールを実現することを妨げる可能性がある、精神障害または考えられる身体的、家族的、または仕事に関連した当惑を有する患者。 さらに、脱線した疾患の不適切な治療による身体障害のある患者。 未治療の真性糖尿病または急性心不全（ECOG-Index > 2）。

研究介入 放射線療法は、最後の外科的介入後 6 週間以内に開始する必要がありますが、少なくとも 8 日間の最小限の術後治癒期間を尊重する必要があります。 介入の遅れの原因は文書化されます。 放射線療法の適用により、グループ 1 対非照射グループ (グループ 2) が定義されます。

外科的治療 肉眼的および組織学的評価により、腫瘍の残存がない切除縁が承認された場合 (R0 状態)、原発巣は根治的に切除されたと見なされます。 外科的処置では、少なくとも 1cm の安全マージンが確立されます。 リンパ節切除の外科的考慮事項として、腫瘍の局在はレベル I (咬合面より下) とレベル II (咬合面より上) に分けられます。 子宮頸部の分類は、2002 年からの Robbins の推奨に従います。 したがって、首は6つの異なるセクションに分かれています。

頸部リンパ節の同側 N0 状態 レベル I の犬歯前および犬歯後の限局性腫瘍には、頸部レベル 1-3 の選択的な頸部解剖が必要です。 レベル I の腫瘍では、同側のレベル 1 ～ 5 の選択的頸部解剖が行われます。 レベル II の腫瘍では、選択的な頸部郭清は考慮されません。

対側 N0 状態 頸部解剖は実施されない 同側 N1-N2 状態 臼後限局性レベル I 腫瘍については、修正された根治的頸部解剖が実施される。 腫瘍が限局性である場合は、レベル 1 リンパ節の術前または術後の凍結切片を評価します。 陽性の術中結果は、レベル 1 ～ 5 リンパ節の修正根治切除につながります。 否定的な結果の場合は、レベル 1 ～ 3 内のリンパ節の切除が行われます。 レベル II 腫瘍の陰性の瞬間切片は、リンパ節郭清を必要としません。 レベル II-III リンパ節のすべての転移性病変には、変更された根本的な首の解剖が必要です。

対側の N1-N2 状態 レベル 1 のリンパ節を瞬時に切除します。 修正された根本的な首の解剖は陽性で行われ、レベル1〜3のリンパ節の切除は陰性の結果で行われます。 レベル 2 ～ 3 のリンパ節に広がる転移は、修正された根治的頸部郭清を取得します。

正中線腫瘍のリンパ節療法 正中線腫瘍では、リスクのあるリンパ節段階の両側切除が必要になる場合があります。 必要に応じて、ステージングの目的で両側の修正頸部解剖を行います。 プレイヌの限局性腫瘍では、レベル 1 ～ 3 の対側リンパ節郭清が必須です。

放射線治療の技術的条件と実際の実施 放射線治療は、最大エネルギー 4 ～ 10 MeV の光子または 6 ～ 15 MeV の電子によって行われます。 個々の 3 次元線量分布の計算は必須であり、術後の生来のコンピューター断層撮影に基づいて行う必要があります。 すべての患者は、熱可塑性樹脂または同等品で作られたカスタムメイドのフェイスマスクで固定された状態で治療を受けます。 臨床目標体積の定義は、各方向に 2 cm の安全マージンで元の腫瘍部位をコンパスします。

口底、舌前部 舌の前 3 分の 2 と口の前底の照射は、横方向の対向ビームによって照射され、上顎骨はバイト ブロックの挿入によって分離されます。

中咽頭、頬面、片側に限定された軟口蓋 頬面、扁桃、軟口蓋、および臼後三角形の腫瘍の場合、2 種類の計画ターゲット ボリュームを適用できます。

反対側の頸部リンパ節が陰性の場合、グループ IB、IIA、および IIB のリンパ節を含めて、プライマリの同側のターゲット ボリュームが定義されます。 推奨される照射技術は、通常 90 ～ 120 度の角度を付けた 2 つのウェッジ フィールドです。 同側のノード レベル III ～ V は、鎖骨までの前方ポータルによって処理されます。 反対側の首は免れます。

咽頭側壁および咽頭背壁の腫瘍とそれらのリンパドレナージ (レベル II、III、IV、および V) は、反対側のビームで両側から照射されます。 使用する技術に関係なく、3D コンフォーマルドーズシェーピングを強くお勧めします。

投与量と分画 目標体積の定義と投与量は、ICRU レポート 50 の規則に従って実行する必要があります。 原発腫瘍部位および関与するリンパ節レベルでは、45 日以内に 33 分割で 59.4 Gy の総線量が予定されています。 選択的に照射されるボリュームでは、28 分割で 50.4 Gy の総線量が予定されています。 それぞれ 1.8 Gy のすべての部分が週に 5 回与えられます。 機械が故障した場合は、同じ日または土曜日に 2 つの分割の間に少なくとも 6 時間の間隔を置いて、1 週間に追加の分割を行うことをお勧めします。 合計治療期間 (計画的/計画外の中断を含む) は、日数で記録されます。 分析を治療する意図のために、どの患者も利用可能でなければなりません。

経験豊富なセンターでは、古典的なポータル配置と線量分布の代わりに、逆計算アルゴリズムを使用した強度変調放射線治療を使用できます。 正常組織の線量制限は、参加センターの裁量に任されています。 RTOG プロトコル H 0022 に従った用量指定が推奨されます。 詳細は標準操作手順書に記載されています。

フォローアップ募集フェーズは、身体検査、ECOGインデックスを伴う4年間であり、生活の質のアンケートは、放射線終了後3、6、および12か月で実施されます。 十分な臨床データを得るために、さらに5年まで毎年追跡調査を行います。

無作為化およびサンプルサイズ 本研究のセットアップは、主要な研究目的として、2 アームの無作為化比較試験 (RCT) で構成されています。 無作為化アプローチへの参加を拒否し、特定の手順（放射線/放射線なし）を好む患者は、インフォームドコンセントが与えられた後、前向き観察研究に含まれます。 この並行して構築された観察試験は、RCT と比較して治療と観察に最大限の一貫性を持って実施されます。 出席が肯定的な場合、患者は無作為化され、DOESAK によって定式化された適切なリンパ節療法の基準 (はい/いいえ) によって層別化されます。 両方のグループ (放射線グループ/コントロール グループ) への無作為化は 1 対 1 になります。 患者は4年間募集され、フォローアップは試験が終了するまで毎年行われます。つまり、患者ごとに少なくとも5年間です。 サンプル サイズの計算は、有意水準 5% の両側ログ ランク検定で実行されます。 5 年後の生存確率が対照群で 45%、放射線治療群で 55% (DOESAK 集団から観察された結果)、ドロップアウト率が年 5% である指数分布生存率を仮定すると、グループあたり 280 人の患者70% の検出力で全生存率の有意差を検出する必要があります。 無作為化試験で患者の募集がうまくいかなかった場合、観察研究ではグループごとに少なくとも 280 人の患者を募集することを意図しています。

RCTと観察試験の分析

この試験の開始は、無作為化された患者の適切な数の統計的評価の現実的な可能性がある場合にのみ議論の余地があります. したがって、無作為化への出席の中間評価は、募集の1年目と2年後に行われます。 患者の 5% 未満が 1 年目に無作為化に同意し、2 年目に 10% 未満の場合、RCT は中止され、研究は観察試験としてのみ継続されます (表 1 を参照)。 中間評価は、募集フェーズ後に最低 20% の無作為化患者を達成するために関与を加速することを想定して実行されます。 研究デザインの結果として、2 つの異なる集合体 (無作為化された集合体/好ましい形態の治療を伴う集合体) が存在します。 次の分析シナリオが可能です。

1. 十分な数の患者が無作為化された場合、無作為化された集団内で治療比較が行われます。 無作為化されていない集団は、観察された治療効果の外的妥当性を評価するために使用されます。
2. 十分な数の患者を無作為化できない場合、募集されたすべての患者が分析されます。 すべてのベースライン変数について、治療群の記述的比較が行われます。 すべての分析は、生存に影響を与えるベースライン変数を調整して実行されます。 結果は、ベースライン変数のグループの違いに関して解釈する必要があります。

結果の測定 一次臨床評価項目 全生存期間 二次臨床評価項目 腫瘍再発の発生率

• リンパ転移の発生までの時間
• 局所再発発生までの時間
• 遠隔転移の発生までの時間

• 局所腫瘍の進行または転移による腫瘍関連死 生活の質

  • 暫定口腔顔面リハビリテーションの時間
  • 手術から最初の中間義足装着までの時間
  • 手術から最終的なプロテーゼ装着までの時間
  • 生活の質レポート (H&N 35 モジュールを搭載した EORTC QLQ-C30)

全生存率は、共変量として治療と適切なリンパ節療法（はい/いいえ）を使用したCox比例ハザードモデルで評価されます。 生存に影響する場合は、さらに共変量を考慮することができます。