Efficacité de la radiothérapie adjuvante dans le cancer épidermoïde à petites cellules oropharyngées et les métastases ganglionnaires uniques.

Fond

Les stratégies thérapeutiques à visée curative dominantes combinent la résection radicale de la masse tumorale avec une marge de sécurité suivie d'une irradiation du site tumoral d'origine et des zones de drainage lymphatique locorégional adjacentes. À ce jour, la sélection du schéma thérapeutique individuel est essentiellement guidée par les paramètres de stadification TNM pré- et post-thérapeutiques. Exceptionnellement pour les tumeurs avancées, la radiothérapie postopératoire et l'association facultative avec des agents chimiothérapeutiques (radiosensibilisants) sont favorables et recommandées. Les lignes directrices interdisciplinaires énoncent les recommandations détaillées suivantes pour l'application de la radiothérapie adjuvante :

• résection non in sano si réintervention impossible (statut R1-, R2-)
• statut tumoral primitif > pT2 et pN2, pN3
• propagation extranodulaire de la maladie
• lymphangiose carcinomateuse
• facultatif : pN1 Selon ces recommandations, la radiothérapie postopératoire des tumeurs avancées est réalisable, tandis que pour les petites tumeurs, l'indication d'un traitement adjuvant dépend d'autres paramètres tels que les résultats de pN. Ici, la vérification de plus d'une métastase ganglionnaire singulière (pN2) conduit à une radiothérapie supplémentaire. Dans les tumeurs de diamètre inférieur à 4 cm (T1, T2) et à vérification concomitante d'une métastase ganglionnaire unique, aucune recommandation thérapeutique explicite n'est proposée à ce jour affichant la radiothérapie comme complément facultatif pour ces cas. La méta-analyse n'a révélé que quelques études prenant en compte ce groupe particulier de patients indiquant que la radiothérapie adjuvante était un facteur de risque supplémentaire pour la survie globale, mais le petit nombre de patients, la répartition inhomogène des groupes et les facteurs de risque ambigus présentaient un biais significatif.

Les principaux problèmes méthodologiques qui devaient être abordés dans le protocole étaient les suivants :

• bras de traitement extrêmement différents avec de fortes préférences pour l'un ou l'autre bras de thérapie
• faible nombre de patients éligibles par centre
• Critère d'inclusion (pN1) incluant un diagnostic pathologique et un traitement chirurgical avec des différences possibles
• La radiothérapie comme un bras avec un besoin particulier de contrôle de la qualité Ainsi, l'idée de présenter cet article est de discuter de la façon dont ces problèmes spécifiques ont été pris en charge.

Méthodes/Conception Conception de l'étude L'étude est conçue comme un essai clinique contrôlé randomisé, prospectif et sans insu.

Objectifs de l'étude L'objectif de l'étude clinique sera l'investigation de deux collectifs de patients différents (irradiés/non irradiés) atteints de pT1/2 primaire et la vérification d'une métastase ganglionnaire homolatérale singulière en parallèle afin d'évaluer un éventuel bénéfice significatif de la radiothérapie. L'étude d'autres paramètres biologiques sera réalisée simultanément pour évaluer une éventuelle prédiction de la progression tumorale et pour évaluer des marqueurs de substitution de la radiorésistance. L'hypothèse nulle suivante constitue la base de la présente étude : la radiothérapie n'aura aucune influence sur la survie globale des patients atteints de tumeur primitive pT1/2, pN1. Les critères de jugement secondaires incluent l'incidence et le délai avant la rechute tumorale (rechute locorégionale, atteinte des ganglions lymphatiques et propagation métastatique), la qualité de vie telle que rapportée par l'EORTC (QLQ-C30 avec module H&N 35) et le délai entre l'opération et la rééducation orofaciale.

Les patients

Les hommes et les femmes avec un diagnostic histologiquement vérifié d'un carcinome épidermoïde primitif de la cavité buccale ou de l'oropharynx sont éligibles. Les critères d'inclusion sont les suivants :

• diamètre maximal de la tumeur inférieur à 4 cm dans le spécimen anatomopathologique quel que soit le grade histologique (pT1 ou pT2)
• vérification histologique concomitante d'une métastase ganglionnaire homolatérale singulière de moins de 3 cm de diamètre (pN1) sans pénétration de la capsule ganglionnaire et sans présence de lymphangiose carcinomateuse
• résection radicale de la tumeur dans des marges de résection adéquates (R0)
• consentement éclairé écrit du patient
• état de performance adéquat Index ECOG ≤ 2 Les patients âgés de moins de 18 ans et les femmes enceintes doivent être exclus. D'autres critères d'exclusion sont la toxicomanie signalée ou la prise de remèdes ayant une influence potentielle sur l'observance ou l'altération du jugement. En outre, les patients souffrant de troubles mentaux ou d'embarras physiques, familiaux ou professionnels concevables qui peuvent empêcher le patient de réaliser le calendrier de l'étude. De plus, les patients présentant une déficience physique en raison d'un traitement inadéquat de maladies déroutantes, par ex. diabète sucré non traité ou insuffisance cardiaque aiguë (indice ECOG > 2).

Interventions de l'étude La radiothérapie doit commencer dans les 6 semaines après la dernière intervention chirurgicale, alors qu'une période minimale de cicatrisation postopératoire d'au moins 8 jours doit être respectée. Les causes de retard d'intervention doivent être documentées. L'application de la radiothérapie définit le groupe 1 versus le groupe non irradié (groupe 2).

Traitement chirurgical Le primitif est considéré comme radicalement réséqué si l'évaluation macroscopique et histologique a validé des marges de résection sans résidu tumoral (statut R0). Pour les procédures chirurgicales, une marge de sécurité d'au moins 1 cm est établie. Pour des considérations chirurgicales de résection ganglionnaire, la localisation tumorale est divisée en niveau I (en dessous du plan d'occlusion) et en niveau II (au-dessus du plan d'occlusion) en respectant en plus la découverte pré-, post-canine ou rétromolaire. La classification des régions cervicales suit les recommandations de Robbins de 2002. Par conséquent, le cou est divisé en 6 sections différentes.

État homolatéral N0 des ganglions cervicaux Les tumeurs pré- et post-canines localisées de niveau I nécessitent un curage sélectif du cou des niveaux cervicaux 1-3. Dans les tumeurs de niveau I du triangle rétromolaire, une dissection sélective du cou du niveau ipsilatéral 1-5 est réalisée. Dans les tumeurs de niveau II, aucune dissection sélective du cou n'est envisagée.

Etat controlatéral N0 Aucune dissection cervicale n'est réalisée. Si la tumeur est localisée, des sections congelées peropératoires pré- ou post-canines des ganglions lymphatiques de niveau 1 sont évaluées. Des résultats peropératoires positifs conduisent à une résection radicale modifiée des ganglions lymphatiques de niveau 1 à 5. En cas de résultats négatifs, la résection des ganglions lymphatiques au niveau 1-3 est affiliée. Les coupes instantanées négatives dans les tumeurs de niveau II ne nécessitent pas de curage ganglionnaire. Toute atteinte métastatique des ganglions de niveau II-III nécessite un curage cervical radical modifié.

Etat controlatéral N1-N2 Une section instantanée est réalisée pour les ganglions lymphatiques de niveau 1. La dissection radicale modifiée du cou est réalisée en cas de résultat positif, la résection des ganglions lymphatiques de niveau 1 à 3 est réalisée en cas de résultat négatif. Les métastases propagées dans les ganglions lymphatiques de niveau 2-3 acquièrent une dissection radicale modifiée du cou.

Thérapie ganglionnaire des tumeurs de la ligne médiane Les tumeurs de la ligne médiane peuvent nécessiter une résection bilatérale des échelons ganglionnaires à risque. Une dissection bilatérale modifiée du cou est effectuée à des fins de stadification si indiqué. Le curage ganglionnaire controlatéral des niveaux 1 à 3 dans les tumeurs précanines localisées est obligatoire.

Conditions techniques et réalisation pratique de la radiothérapie La radiothérapie est réalisée par des photons de 4 à 10 MeV ou/et des électrons d'énergie maximale de 6 à 15 MeV. Le calcul individuel de la distribution de dose tridimensionnelle est obligatoire et doit être effectué sur la base d'un tomogramme informatique natif postopératoire. Tous les patients doivent être traités alors qu'ils sont immobilisés par un masque facial sur mesure en thermoplastique ou équivalent. La définition clinique du volume cible englobe le site tumoral d'origine avec une marge de sécurité de 2 cm dans chaque direction.

Plancher buccal, langue antérieure L'irradiation des deux tiers antérieurs de la langue ainsi que du plancher buccal antérieur est irradiée par des faisceaux opposés latéraux, tandis que le maxillaire est séparé par l'insertion d'une pièce à mordre.

Oropharynx, plan vestibulaire, palais mou confiné d'un côté Pour les tumeurs du plan buccal, l'amygdale, le palais mou et le triangle rétromolaire deux types de volume cible de planification peuvent être appliqués.

En cas de ganglions cervicaux controlatéraux négatifs, un volume cible ipsilatéral pour le primaire est défini, y compris les ganglions lymphatiques du groupe IB, IIA et IIB. La technique d'irradiation recommandée est un champ à deux coins généralement incliné de 90 à 120 degrés. Les niveaux ganglionnaires homolatéraux III-V sont traités par une porte antérieure jusqu'à la clavicule. Le cou controlatéral est épargné.

Les tumeurs de la paroi pharyngée latérale et dorsale et leur drainage lymphatique (niveaux II, III, IV et V) sont irradiés bilatéralement avec des faisceaux opposés. Quelle que soit la technique utilisée, la mise en forme de dose conforme 3D est fortement recommandée.

Dosage et fractionnement La définition du volume cible et le dosage doivent être effectués conformément aux règles du rapport ICRU 50. Au site de la tumeur primaire et au niveau des ganglions lymphatiques impliqués, une dose totale de 59,4 Gy en 33 fractions sur 45 jours est prévue. Aux volumes électivement irradiés, une dose totale de 50,4 Gy en 28 fractions est prévue. Toutes les fractions de 1,8 Gy chacune sont administrées cinq fois par semaine. En cas de panne de la machine, une fraction supplémentaire par semaine est recommandée avec un intervalle d'au moins 6 h entre deux fractions le même jour ou le samedi. La durée totale du traitement (y compris les interruptions planifiées/non planifiées) doit être documentée en jours. Tout patient doit être disponible pour l'analyse en intention de traiter.

Au lieu des arrangements portiques classiques et des distributions de dose, la radiothérapie modulée en intensité utilisant un algorithme de calcul inverse peut être utilisée dans les centres expérimentés. Les contraintes de dose pour les tissus normaux sont à la discrétion des centres participants. La spécification de dose selon le protocole RTOG H 0022 est recommandée. Les détails sont donnés dans une procédure de fonctionnement standard.

Suivi La phase de recrutement sera de 4 ans avec un examen physique, un indice ECOG et un questionnaire de qualité de vie seront effectués 3, 6 et 12 mois après la fin de la radiothérapie. Un suivi supplémentaire sera effectué annuellement jusqu'à 5 ans pour obtenir des données cliniques suffisantes.

Randomisation et taille de l'échantillon La configuration actuelle de l'étude consiste en un essai contrôlé randomisé (ECR) à deux bras comme objectif principal de l'étude. Les patients rejetant leur participation à une approche randomisée et préférant une certaine procédure (radiation/pas de radiothérapie) seront inclus dans une étude observationnelle prospective après avoir donné leur consentement éclairé. Cet essai observationnel construit en parallèle sera réalisé avec un maximum de cohérence de traitement et d'observation par rapport à l'ECR. En cas de présence positive, les patients seront randomisés, stratifiés selon les critères de traitement ganglionnaire adéquat (oui/non) tels que formulés par le DOESAK. La randomisation dans les deux groupes (groupe de rayonnement/groupe de contrôle) sera de 1 pour 1. Les patients seront recrutés sur une période de 4 ans et le suivi sera annuel jusqu'à la fin de l'essai, soit au moins 5 ans pour chaque patient. Le calcul de la taille de l'échantillon sera effectué pour le test du log-rank bilatéral à un niveau de signification de 5 %. En supposant une survie distribuée exponentielle avec des probabilités de survie après 5 ans de 45% dans le groupe témoin et de 55% dans le groupe irradiation (résultats observés du collectif DOESAK) et un taux d'abandon de 5% par an, 280 patients par groupe sont nécessaires pour détecter une différence significative de survie globale avec une puissance de 70 %. En cas de recrutement de patients altéré au sein de l'essai randomisé, il est prévu de recruter au moins 280 patients par groupe dans l'étude observationnelle.

Analyse des ECR et essai observationnel

L'initiation de cet essai n'est discutable qu'avec une chance réaliste d'évaluation statistique d'un nombre adéquat de patients randomisés. Par conséquent, une évaluation intermédiaire de la participation à la randomisation sera effectuée après la première et la deuxième année de recrutement. Si moins de 5 % des patients acceptent la randomisation au cours de la première année et 10 % au cours de la deuxième année, l'ECR sera arrêté et l'étude se poursuivra uniquement en tant qu'essai observationnel (voir tableau 1). L'évaluation intermédiaire est réalisée avec présomption d'accélération de l'implication pour atteindre un minimum de 20% de patients randomisés après la phase de recrutement. En conséquence de la conception de l'étude, deux collectifs différents (collectif randomisé/collectif avec la forme de thérapie préférée) existeront. Les scénarios d'analyse suivants sont possibles :

1. Si un nombre suffisant de patients a été randomisé, la comparaison des traitements sera effectuée au sein du collectif randomisé. Le collectif non randomisé sera utilisé pour évaluer la validité externe des effets de traitement observés.
2. Si aucun nombre suffisant de patients n'a pu être randomisé, tous les patients recrutés seront analysés. Une comparaison descriptive des groupes de traitement sera effectuée pour toutes les variables de base. Toutes les analyses seront effectuées avec ajustement aux variables de base affectant la survie. Les résultats doivent être interprétés par rapport à toute différence de groupe dans les variables de base.

Mesures des résultats Critère clinique principal Survie globale Critères cliniques secondaires Incidence des récidives tumorales

• Délai d'apparition des métastases lymphatiques
• Délai d'apparition de la rechute locale
• Délai d'apparition des métastases à distance

• Décès lié à la tumeur dû à une progression tumorale locale ou à une propagation métastatique Qualité de vie

  • Délai de réhabilitation bucco-faciale provisoire
  • Délai entre l'intervention et la première prise de prothèse intermédiaire
  • Délai entre l'opération et l'application définitive de la prothèse
  • Rapport sur la qualité de vie (EORTC QLQ-C30 avec module H&N 35)

La survie globale sera évaluée dans un modèle de risque proportionnel de Cox avec un traitement et une thérapie adéquate des ganglions lymphatiques (oui/non) comme covariables. D'autres covariables peuvent être prises en compte si elles affectent la survie.