Skuteczność uzupełniającej radioterapii w leczeniu raka płaskonabłonkowego małej jamy ustnej i gardła oraz pojedynczych przerzutów do węzłów chłonnych.

Tło

Przeważające strategie terapeutyczne ukierunkowane na wyleczenie łączą radykalną resekcję masy guza z marginesem bezpieczeństwa, po której następuje napromieniowanie pierwotnego miejsca guza i przyległych lokoregionalnych obszarów drenażu limfatycznego. Do tej pory wybór indywidualnego schematu terapeutycznego jest zasadniczo kierowany przed- i poterapeutycznymi parametrami stopnia zaawansowania TNM. Wyjątkowo w przypadku zaawansowanych guzów korzystna i zalecana jest radioterapia pooperacyjna i ewentualnie skojarzenie z chemioterapeutykami (radiouczulającymi). Wytyczne interdyscyplinarne zawierały następujące szczegółowe zalecenia dotyczące stosowania uzupełniającej radioterapii:

• non in sano resection, jeśli ponowna operacja jest niemożliwa (status R1-, R2)
• stan guza pierwotnego > pT2 i pN2, pN3
• pozawęzłowe rozprzestrzenianie się choroby
• lymphangiosis carcinomatosa
• fakultatywnie: pN1 Zgodnie z tymi zaleceniami radioterapia pooperacyjna guzów zaawansowanych jest możliwa, natomiast w przypadku guzów małych wskazanie do leczenia uzupełniającego zależy od dalszych parametrów, takich jak wynik pN. Tutaj weryfikacja więcej niż jednego pojedynczego przerzutu do węzłów chłonnych (pN2) prowadzi do dodatkowej radioterapii. W przypadku guzów o średnicy mniejszej niż 4 cm (T1, T2) i jednoczesnej weryfikacji pojedynczego przerzutu do węzłów chłonnych nie ma jak dotąd jednoznacznych zaleceń terapeutycznych, które wskazywałyby na radioterapię jako opcjonalne uzupełnienie w tych przypadkach. Metaanaliza ujawniła tylko kilka badań uwzględniających tę szczególną grupę pacjentów, w których stwierdzono, że uzupełniająca radioterapia jest dodatkowym czynnikiem ryzyka całkowitego przeżycia, jednak niewielka liczba pacjentów, niejednorodny rozkład grup i niejednoznaczne czynniki ryzyka wykazywały znaczną stronniczość.

Kluczowe problemy metodologiczne, które musiały zostać uwzględnione w protokole, były następujące:

• skrajnie różne grupy terapeutyczne z silnymi preferencjami dla jednej lub drugiej grupy terapeutycznej
• mała liczba kwalifikujących się pacjentów na ośrodek
• Kryterium włączenia (pN1) obejmujące rozpoznanie patologiczne i leczenie operacyjne z możliwymi różnicami
• Radioterapia jako jedno ramię o szczególnej potrzebie kontroli jakości Ideą przedstawienia tego artykułu jest omówienie, w jaki sposób zajęto się tymi specyficznymi zagadnieniami.

Metody/Projekt badania Projekt badania Badanie zostało zaprojektowane jako niezaślepione, prospektywne, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne.

Cele badania Celem badania klinicznego będzie zbadanie dwóch różnych grup pacjentów (napromienianych/nienapromienianych) z pierwotnym pT1/2 i weryfikacja pojedynczego przerzutu do węzła chłonnego po tej samej stronie w układzie równoległym w celu oceny możliwych znaczących korzyści z radioterapii. Równolegle prowadzone będą badania dalszych parametrów biologicznych w celu oceny możliwego przewidywania progresji nowotworu oraz oceny zastępczych markerów oporności na promieniowanie. Podstawą niniejszego badania jest następująca hipoteza zerowa: Radioterapia nie będzie miała wpływu na przeżycie całkowite u pacjentów z guzem pierwotnym pT1/2, pN1. Drugorzędowe zmienne wyniku obejmują częstość występowania i czas do nawrotu guza (nawrót lokoregionalny, zajęcie węzłów chłonnych i rozprzestrzenianie się przerzutów), jakość życia według EORTC (QLQ-C30 z modułem H&N 35) oraz czas od operacji do rehabilitacji ustno-twarzowej.

Pacjenci

Kwalifikują się mężczyźni i kobiety z histologicznie potwierdzonym rozpoznaniem pierwotnego raka płaskonabłonkowego jamy ustnej lub części ustnej gardła. Kryteria włączenia są następujące:

• maksymalna średnica guza mniejsza niż 4 cm w materiale patomorfologicznym niezależnie od stopnia złośliwości histologicznej (pT1 lub pT2)
• jednoczesna weryfikacja histologiczna pojedynczego przerzutu do węzła chłonnego po tej samej stronie o średnicy poniżej 3 cm (pN1) bez penetracji torebki węzła chłonnego i bez obecności lymphangiosis carcinomatosa
• radykalna resekcja guza w odpowiednich marginesach resekcji (R0)
• pisemna świadoma zgoda pacjenta
• odpowiedni stan sprawności Wskaźnik ECOG ≤ 2 Pacjenci w wieku poniżej 18 lat oraz kobiety w ciąży są wykluczeni. Dalsze kryteria wykluczenia to zgłaszane uzależnienie od narkotyków lub przyjmowanie środków zaradczych, które mogą mieć wpływ na przestrzeganie zaleceń lub zaburzoną ocenę sytuacji. Ponadto pacjenci z zaburzeniami psychicznymi lub możliwymi kłopotami fizycznymi, rodzinnymi lub zawodowymi, które mogą uniemożliwić pacjentowi zrealizowanie harmonogramu badań. Ponadto pacjenci z upośledzeniem fizycznym wskutek nieodpowiedniego leczenia wykolejonych chorób, m.in. nieleczona cukrzyca lub ostra niewydolność serca (wskaźnik ECOG >2).

Badane interwencje Radioterapię należy rozpocząć w ciągu 6 tygodni od ostatniej interwencji chirurgicznej, przy czym należy przestrzegać minimalnego okresu gojenia pooperacyjnego wynoszącego co najmniej 8 dni. Należy udokumentować przyczyny opóźnienia interwencji. Zastosowanie radioterapii definiuje grupę 1 w porównaniu z grupą nienapromieniowaną (grupa 2).

Leczenie chirurgiczne Pierwotne uważa się za radykalnie usunięte, jeśli ocena makroskopowa i histologiczna potwierdziły marginesy resekcji bez resztek guza (stan R0). Dla postępowania chirurgicznego ustala się margines bezpieczeństwa wynoszący co najmniej 1 cm. Ze względów chirurgicznych dotyczących resekcji węzłów chłonnych lokalizację guza dzieli się na poziom I (poniżej płaszczyzny okluzyjnej) i poziom II (powyżej płaszczyzny okluzyjnej), uwzględniając dodatkowo lokalizację przed, za kłami lub za trzonowcami. Klasyfikacja okolic szyjki macicy jest zgodna z zaleceniami Robbinsa z 2002 roku. Dlatego szyja jest podzielona na 6 różnych sekcji.

Ipsilateralny stan N0 szyjnych węzłów chłonnych Guzy zlokalizowane przed i za kłami stopnia I wymagają selektywnego rozwarstwienia szyi poziomu 1-3. W guzach poziomu I trójkąta zatrzonowcowego przeprowadza się wybiórcze wycięcie szyi poziomu 1-5 po tej samej stronie. W przypadku guzów poziomu II nie bierze się pod uwagę selektywnej preparacji szyi.

Kontralateralny stan N0 Nie wykonuje się resekcji szyi Ipsilateralny stan N1-N2 W przypadku zlokalizowanych zatrzonowcowo guzów poziomu I przeprowadza się zmodyfikowaną radykalną dysekcję szyi. Jeśli guz jest zlokalizowany przed lub po psie, śródoperacyjnie ocenia się zamrożone skrawki węzłów chłonnych poziomu 1. Pozytywne wyniki śródoperacyjne prowadzą do zmodyfikowanej radykalnej resekcji węzłów chłonnych poziomu 1-5. W przypadku wyniku ujemnego stosuje się resekcję węzłów chłonnych na poziomie 1-3. Ujemne skrawki chwilowe w guzach poziomu II nie wymagają rozbioru węzłów chłonnych. Wszystkie przerzuty do węzłów chłonnych poziomu II-III wymagają zmodyfikowanej radykalnej dyssekcji szyi.

Kontralateralny stan N1-N2 Natychmiastowe cięcie jest wykonywane dla węzłów chłonnych poziomu 1. Zmodyfikowaną radykalną dysekcję szyi wykonuje się w wyniku pozytywnym, resekcję węzłów chłonnych poziomu 1-3 przeprowadza się w wyniku negatywnym. Przerzuty rozsiane w węzłach chłonnych poziomu 2-3 uzyskują zmodyfikowaną radykalną dyssekcję szyi.

Terapia węzłów chłonnych guzów linii środkowej Guzy linii środkowej mogą wymagać obustronnej resekcji zagrożonych węzłów chłonnych. Jeśli jest to wskazane, w celu oceny stopnia zaawansowania przeprowadza się obustronną zmodyfikowaną sekcję szyi. Wycięcie węzłów chłonnych przeciwstronnych poziomu 1-3 w guzach zlokalizowanych przed kłami jest obowiązkowe.

Warunki techniczne i praktyczna realizacja radioterapii Radioterapię przeprowadza się fotonami o energii od 4 do 10 MeV lub/i elektronami o energii maksymalnej od 6 do 15 MeV. Indywidualne trójwymiarowe obliczenie rozkładu dawki jest obowiązkowe i musi być wykonane na podstawie pooperacyjnego natywnego tomogramu komputerowego. Wszyscy pacjenci powinni być leczeni po unieruchomieniu za pomocą wykonanej na zamówienie maski na twarz wykonanej z tworzywa termoplastycznego lub równoważnego. Definicja docelowej objętości klinicznej obejmuje pierwotną lokalizację guza z marginesem bezpieczeństwa wynoszącym 2 cm w każdym kierunku.

Dno jamy ustnej, przedni język Napromienianie przednich dwóch trzecich języka oraz przedniego dna jamy ustnej jest napromieniowywane bocznymi przeciwległymi wiązkami, podczas gdy szczęka jest oddzielana przez wprowadzenie blokady zgryzu.

Część ustna gardła, płaszczyzna policzkowa, podniebienie miękkie ograniczone po jednej stronie W przypadku guzów płaszczyzny policzkowej, migdałków, podniebienia miękkiego i trójkąta zatrzonowcowego można zastosować dwa rodzaje planowania objętości docelowej.

W przypadku ujemnych przeciwległych węzłów szyjnych określa się docelową objętość po tej samej stronie dla węzła pierwotnego, w tym węzły chłonne grupy IB, IIA i IIB. Zalecana technika napromieniowania to dwa pola klinowe, zwykle ustawione pod kątem od 90 do 120 stopni. Ipsilateralne poziomy węzłów III-V są leczone przez przedni portal w dół do obojczyka. Szyja kontralateralna jest oszczędzona.

Guzy bocznej i grzbietowej ściany gardła oraz ich spływ limfatyczny (stopień II, III, IV i V) naświetlane są obustronnie przeciwstawnymi wiązkami. Niezależnie od zastosowanej techniki wysoce zalecane jest konforemne kształtowanie dawki 3D.

Dawkowanie i frakcjonowanie Określenie objętości docelowej i dawkowanie należy wykonać zgodnie z zasadami raportu ICRU 50. W miejscu guza pierwotnego i na poziomie zajętych węzłów chłonnych planowana jest dawka całkowita 59,4 Gy w 33 frakcjach w ciągu 45 dni. Przy objętościach napromienianych elektywnie planowana jest dawka całkowita 50,4 Gy w 28 frakcjach. Wszystkie frakcje po 1,8 Gy każda podaje się pięć razy w tygodniu. W przypadku awarii maszyny zaleca się dodatkową frakcję tygodniowo z co najmniej 6-godzinną przerwą między dwiema frakcjami tego samego dnia lub w sobotę. Całkowity czas trwania leczenia (w tym planowane/nieplanowane przerwy) należy udokumentować w dniach. Każdy pacjent musi być dostępny do celów analizy zgodnej z zamiarem leczenia.

Zamiast klasycznych układów portalowych i rozkładów dawek radioterapia z modulacją intensywności z wykorzystaniem odwrotnego algorytmu obliczeniowego może być stosowana w doświadczonych ośrodkach. Ograniczenia dawki dla zdrowych tkanek leżą w gestii uczestniczących ośrodków. Zaleca się określenie dawki zgodnie z protokołem RTOG H 0022. Szczegóły podano w standardowej procedurze operacyjnej.

Kontynuacja Faza rekrutacji potrwa 4 lata, a badanie przedmiotowe, wskaźnik ECOG i kwestionariusz jakości życia zostaną przeprowadzone 3, 6 i 12 miesięcy po zakończeniu napromieniania. Dalsza obserwacja będzie przeprowadzana corocznie przez okres do 5 lat w celu uzyskania wystarczających danych klinicznych.

Randomizacja i wielkość próby Obecna konfiguracja badania składa się z dwuramiennej randomizowanej próby kontrolowanej (RCT) jako głównego celu badania. Pacjenci odrzucający udział w randomizowanym podejściu i preferujący określoną procedurę (promieniowanie/brak promieniowania) zostaną włączeni do prospektywnego badania obserwacyjnego po wyrażeniu świadomej zgody. Ta równolegle skonstruowana próba obserwacyjna zostanie przeprowadzona z maksymalną spójnością leczenia i obserwacji w porównaniu z RCT. W przypadku pozytywnej frekwencji pacjenci zostaną losowo przydzieleni, stratyfikowani według kryteriów odpowiedniej terapii węzłów chłonnych (tak/nie) sformułowanych przez DOESAK. Randomizacja do obu grup (grupa napromieniowana/grupa kontrolna) będzie wynosić 1 do 1. Pacjenci będą rekrutowani przez okres 4 lat, a obserwacja będzie odbywać się corocznie do zakończenia badania, tj. przez co najmniej 5 lat dla każdego pacjenta. Liczebność próby zostanie obliczona dla dwustronnego logarytmicznego testu rang na poziomie istotności 5%. Zakładając wykładniczy rozkład przeżycia z prawdopodobieństwem przeżycia po 5 latach wynoszącym 45% w grupie kontrolnej i 55% w grupie napromieniowanej (wyniki obserwowane z kolektywu DOESAK) oraz wskaźnik rezygnacji wynoszący 5% rocznie, 280 pacjentów na grupę są wymagane do wykrycia istotnej różnicy w całkowitym przeżyciu z mocą 70%. W przypadku nieprawidłowej rekrutacji pacjentów w badaniu z randomizacją, w badaniu obserwacyjnym planuje się rekrutację co najmniej 280 pacjentów na grupę.

Analiza RCT i badania obserwacyjnego

Rozpoczęcie tego badania jest dyskusyjne tylko przy realistycznej szansie statystycznej oceny odpowiedniej liczby zrandomizowanych pacjentów. Stąd pośrednia ocena obecności na randomizacji zostanie przeprowadzona po pierwszym i drugim roku rekrutacji. Jeśli mniej niż 5% pacjentów zgodzi się na randomizację w ciągu pierwszego roku i 10% w ciągu drugiego roku, RCT zostanie przerwane, a badanie będzie kontynuowane wyłącznie jako badanie obserwacyjne (patrz tabela 1). Ocenę pośrednią przeprowadza się przy założeniu przyspieszenia zaangażowania w celu uzyskania co najmniej 20% zrandomizowanych pacjentów po fazie rekrutacji. W konsekwencji projektu badania będą istniały dwie różne kolektywy (kolektyw randomizowany/kolektyw z preferowaną formą terapii). Możliwe są następujące scenariusze analizy:

1. Jeśli zrandomizowano wystarczającą liczbę pacjentów, porównanie leczenia zostanie przeprowadzone w ramach zrandomizowanej grupy. Nierandomizowana zbiorowość zostanie wykorzystana do oceny zewnętrznej ważności obserwowanych efektów leczenia.
2. Jeśli nie można zrandomizować wystarczającej liczby pacjentów, przeanalizuje się wszystkich zrekrutowanych pacjentów. Dla wszystkich zmiennych wyjściowych zostanie przeprowadzone opisowe porównanie grup leczenia. Wszystkie analizy zostaną przeprowadzone z dostosowaniem do zmiennych wyjściowych wpływających na przeżycie. Wyniki należy interpretować w odniesieniu do wszelkich różnic grupowych w zmiennych wyjściowych.

Pomiary wyników Pierwszorzędowy kliniczny punkt końcowy Całkowite przeżycie Drugorzędowe kliniczne punkty końcowe Częstość występowania nawrotu nowotworu

• Czas do wystąpienia przerzutów limfatycznych
• Czas do wystąpienia nawrotu miejscowego
• Czas do wystąpienia przerzutów odległych

• Zgon związany z nowotworem z powodu miejscowej progresji nowotworu lub rozprzestrzeniania się przerzutów Jakość życia

  • Czas na prowizoryczną rehabilitację twarzoczaszki
  • Czas od operacji do pierwszego przyjęcia protezy pośredniej
  • Czas od operacji do ostatecznego założenia protezy
  • Raport jakości życia (EORTC QLQ-C30 z modułem H&N 35)

Całkowite przeżycie zostanie ocenione w modelu proporcjonalnego hazardu Coxa z leczeniem i odpowiednią terapią węzłów chłonnych (tak/nie) jako współzmiennymi. Można rozważyć dalsze współzmienne, jeśli wpływają one na przeżycie.