Effectiviteit van adjuvante radiotherapie bij kleine orofaryngeale plaveiselcelkanker en metastase van enkele lymfeklieren.

Achtergrond

Overheersende curatief bedoelde therapeutische strategieën combineren radicale resectie van de tumormassa met een veiligheidsmarge gevolgd door bestraling van de oorspronkelijke tumorplaats en aangrenzende locoregionale lymfedrainagegebieden. Tot op heden wordt de selectie van het individuele therapeutische patroon in wezen geleid door pre- en posttherapeutische TNM-stadiëringsparameters. Uitzonderlijk voor gevorderde tumoren is postoperatieve radiotherapie en eventueel combinatie met (radiosensibiliserende) chemotherapeutica gunstig en aanbevolen. Interdisciplinaire richtlijnen vermeldden de volgende gedetailleerde aanbevelingen voor de toepassing van adjuvante bestralingstherapie:

• niet in sano-resectie als heroperatie onmogelijk is (R1-, R2-status)
• primaire tumorstatus > pT2 en pN2, pN3
• extranodulaire verspreiding van de ziekte
• lymfangiose carcinomatosa
• facultatief: pN1 Volgens deze aanbevelingen is postoperatieve radiotherapie van gevorderde tumoren haalbaar, terwijl voor kleine tumoren de indicatie voor adjuvante therapie afhangt van verdere parameters zoals de pN-bevindingen. Hier leidt verificatie van meer dan één enkelvoudige lymfekliermetastase (pN2) tot aanvullende radiotherapie. Bij tumoren met een diameter van minder dan 4 cm (T1, T2) en gelijktijdige verificatie van een enkele lymfekliermetastase wordt tot op heden geen expliciet therapeutisch advies gegeven waarbij bestraling een optionele aanvulling is voor deze gevallen. Meta-analyse onthulde slechts een paar studies waarin rekening werd gehouden met deze speciale groep patiënten en die adjuvante radiotherapie als een extra risicofactor voor de algehele overleving noemden, hoewel kleine patiëntenaantallen, inhomogene groepsdistributie en ambigue risicofactoren een significante vertekening vertoonden.

De methodologische kernproblemen die in het protocol moesten worden aangepakt, waren de volgende:

• extreem verschillende behandelarmen met sterke voorkeuren voor de ene of de andere behandelarm
• laag aantal in aanmerking komende patiënten per centrum
• Inclusiecriterium (pN1) inclusief een pathologische diagnose en chirurgische behandeling met mogelijke verschillen
• Stralingsbehandeling als één arm met speciale behoefte aan kwaliteitscontrole Het idee om dit artikel te presenteren is dus om te bespreken hoe deze specifieke kwesties werden aangepakt.

Methoden/opzet Onderzoeksopzet Het onderzoek is opgezet als een niet-geblindeerde, prospectieve, gerandomiseerde gecontroleerde klinische studie.

Studiedoelstellingen Het doel van de klinische studie is het onderzoek van twee verschillende patiëntencollectieven (bestraald/onbestraald) met pT1/2 primair en verificatie van een enkelvoudige ipsilaterale lymfekliermetastase in parallel ontwerp om een ​​mogelijk significant voordeel van bestralingstherapie te evalueren. Onderzoek naar verdere biologische parameters zal gelijktijdig worden uitgevoerd om een ​​mogelijke voorspelling van tumorprogressie te beoordelen en om surrogaatmarkers van radioresistentie te evalueren. De volgende nulhypothese vormt de basis van de huidige studie: Radiotherapie zal geen invloed hebben op de algehele overleving bij patiënten met pT1/2, pN1 primaire tumor. Secundaire uitkomstvariabelen zijn incidentie en tijd tot terugval van de tumor (locoregionale terugval, betrokkenheid van lymfeklieren en uitgezaaide verspreiding), levenskwaliteit zoals gerapporteerd door EORTC (QLQ-C30 met H&N 35-module) en tijd van operatie tot orofaciale revalidatie.

Patiënten

Mannetjes en vrouwtjes met histologisch geverifieerde diagnose van een primair plaveiselcelcarcinoom van de mondholte of de orofarynx komen in aanmerking. De opnamecriteria zijn als volgt:

• maximale tumordiameter minder dan 4 cm in het pathohistologische monster ongeacht histologische graad (pT1 of pT2)
• gelijktijdige histologische verificatie van een enkelvoudige ipsilaterale lymfekliermetastase van minder dan 3 cm in diameter (pN1) zonder penetratie van het lymfeklierkapsel en zonder aanwezigheid van lymphangiosis carcinomatosa
• radicale resectie van de tumor binnen adequate resectiemarges (R0)
• schriftelijke geïnformeerde toestemming van de patiënt
• adequate prestatiestatus ECOG-index ≤ 2 Patiënten jonger dan 18 jaar en zwangere vrouwen moeten worden uitgesloten. Andere uitsluitingscriteria zijn gerapporteerde drugsverslaving of inname van remedies met mogelijke invloed op therapietrouw of verminderd beoordelingsvermogen. Daarnaast patiënten met psychische stoornissen of denkbare fysieke, familiale of werkgerelateerde verlegenheden die de patiënt kunnen verhinderen het studieschema te realiseren. Bovendien zijn patiënten met een lichamelijke beperking door onvoldoende behandeling van ontspoorde ziekten b.v. onbehandelde diabetes mellitus of acute hartinsufficiëntie (ECOG-Index >2).

Studie-interventies Radiotherapie moet binnen 6 weken na de laatste chirurgische ingreep worden gestart, terwijl een minimale postoperatieve genezingsperiode van minstens 8 dagen moet worden gerespecteerd. Oorzaken voor vertraging van interventie moeten worden gedocumenteerd. Toepassing van radiotherapie definieert groep 1 versus de niet-bestraalde groep (groep 2).

Chirurgische behandeling De primaire resectie wordt als radicaal gereseceerd beschouwd als macroscopische en histologische evaluatie resectiemarges zonder tumorresiduen goedkeurde (R0-status). Voor chirurgische procedures wordt een veiligheidsmarge van minimaal 1 cm vastgesteld. Voor chirurgische overwegingen van lymfeklierresectie wordt de tumorlokalisatie verdeeld in niveau I (onder occlusievlak) en niveau II (boven occlusievlak) met inachtneming van pre-, postcanine- of retromolaire bevindingen. Classificatie van cervicale regio's volgt de aanbevelingen van Robbins uit 2002. Vandaar dat de nek is verdeeld in 6 verschillende secties.

Ipsilaterale N0-status van cervicale lymfeklieren Pre- en postcanine gelokaliseerde tumoren van niveau I vereisen een selectieve nekdissectie van het cervicale niveau 1-3. Bij tumoren van niveau I van de retromolaire driehoek wordt selectieve nekdissectie van ipsilateraal niveau 1-5 uitgevoerd. Bij tumoren van niveau II wordt geen selectieve halsklierdissectie overwogen.

Contralaterale N0-status Er wordt geen nekdissectie uitgevoerd Ipsilaterale N1-N2-status Voor retromolaire gelokaliseerde tumoren van niveau I wordt een gemodificeerde radicale nekdissectie uitgevoerd. Als de tumor gelokaliseerd is, worden pre- of postcanine intraoperatieve ingevroren secties van lymfeklieren van niveau 1 geëvalueerd. Positieve intraoperatieve resultaten leiden tot gemodificeerde radicale resectie van lymfeklieren van niveau 1-5. Bij negatieve resultaten is resectie van de lymfeklieren binnen niveau 1-3 aangesloten. Negatieve onmiddellijke secties in tumoren van niveau II vereisen geen lymfeklierdissectie. Alle metastatische aandoeningen van niveau II-III lymfeklieren vereisen een gemodificeerde radicale halsdissectie.

Contralaterale N1-N2 toestand Onmiddellijke sectie wordt uitgevoerd voor lymfeklieren van niveau 1. Gemodificeerde radicale halsklierdissectie wordt uitgevoerd bij positieve resultaten, resectie van niveau 1-3 lymfeklieren wordt uitgevoerd bij negatieve resultaten. Metastasen verspreid in lymfeklieren van niveau 2-3 krijgen gemodificeerde radicale halsklierdissectie.

Lymfekliertherapie van middellijntumoren Middellijntumoren kunnen bilaterale resectie van risicovolle lymfeklierechelons vereisen. Bilaterale gemodificeerde nekdissectie wordt uitgevoerd voor stadiëringsdoeleinden, indien geïndiceerd. Contralaterale lymfeklierdissectie van niveau 1-3 bij precanine gelokaliseerde tumoren is verplicht.

Technische voorwaarden en praktische uitvoering van bestralingstherapie Radiotherapie wordt uitgevoerd door fotonen van 4 tot 10 MeV of/en elektronen van 6 tot 15 MeV maximale energie. Individuele 3-dimensionale dosisverdelingsberekening is verplicht en moet worden gemaakt op basis van een postoperatief native computertomogram. Alle patiënten moeten geïmmobiliseerd worden behandeld met een op maat gemaakt gezichtsmasker van thermoplast of gelijkwaardig. De definitie van het klinische doelvolume omvat de oorspronkelijke tumorplaats met een veiligheidsmarge van 2 cm in elke richting.

Mondbodem, voorste tong Bestraling van het voorste tweederde van de tong en de voorste mondbodem wordt bestraald door zijdelings tegengestelde stralen, terwijl de bovenkaak wordt gescheiden door het inbrengen van een bijtstuk.

Orofarynx, buccaal vlak, zacht gehemelte aan één kant beperkt Voor tumoren van het buccale vlak, de tonsilla, het zachte gehemelte en de retromolaire driehoek kunnen twee soorten planningsdoelvolumes worden toegepast.

In het geval van negatieve contralaterale cervicale klieren wordt een ipsilateraal doelvolume voor de primaire lymfeklieren gedefinieerd, inclusief de lymfeklieren van groep IB, IIA en IIB. De aanbevolen bestralingstechniek is een veld met twee wiggen, typisch onder een hoek van 90 tot 120 graden. De ipsilaterale knoop niveaus III-V worden behandeld door een anterieur portaal tot aan het sleutelbeen. De contralaterale nek wordt gespaard.

Tumoren van de laterale en dorsale farynxwand en hun lymfedrainage (niveaus II, III, IV en V) worden bilateraal bestraald met tegengestelde stralen. Ongeacht de gebruikte techniek wordt 3D conforme dosisvorming ten zeerste aanbevolen.

Dosering en fractionering Doelvolumedefinitie en dosering moeten worden uitgevoerd volgens de regels van ICRU-rapport 50. Op de plaats van de primaire tumor en ter hoogte van de betrokken lymfeklieren is een totale dosis van 59,4 Gy in 33 fracties binnen 45 dagen gepland. Bij electief bestraalde volumes is een totale dosis van 50,4 Gy in 28 fracties gepland. Alle fracties van elk 1,8 Gy worden vijf keer per week gegeven. Bij machinepech wordt een extra fractie per week aanbevolen met een interval van minstens 6 uur tussen twee fracties op dezelfde dag of op zaterdag. De totale behandelingsduur (inclusief geplande/ongeplande onderbrekingen) moet in dagen worden gedocumenteerd. Elke patiënt moet beschikbaar zijn voor intent-to-treat-analyse.

In plaats van de klassieke portaalopstellingen en dosisverdelingen kan in ervaren centra intensiteitsgemoduleerde radiotherapie met behulp van een omgekeerd berekeningsalgoritme worden gebruikt. Dosisbeperkingen voor normale weefsels zijn ter beoordeling van de deelnemende centra. Dosisspecificatie volgens het RTOG-protocol H 0022 wordt aanbevolen. Details worden gegeven in een standaard operatieprocedure.

Follow-up Wervingsfase duurt 4 jaar met lichamelijk onderzoek, ECOG-index en vragenlijst over kwaliteit van leven zal 3, 6 en 12 maanden na het einde van de bestraling worden uitgevoerd. Verdere follow-up zal gedurende maximaal 5 jaar jaarlijks worden uitgevoerd om voldoende klinische gegevens te verkrijgen.

Randomisatie en steekproefomvang De huidige onderzoeksopzet bestaat uit een tweearmige gerandomiseerde gecontroleerde trial (RCT) als primair onderzoeksdoel. Patiënten die hun deelname aan een gerandomiseerde benadering afwijzen en de voorkeur geven aan een bepaalde procedure (bestraling/geen bestraling) zullen na geïnformeerde toestemming worden opgenomen in een prospectieve observationele studie. Deze parallel geconstrueerde observationele studie zal worden uitgevoerd met een maximale consistentie in behandeling en observatie in vergelijking met de RCT. Bij positieve opkomst worden de patiënten gerandomiseerd, gestratificeerd volgens de criteria van adequate lymfekliertherapie (ja/nee) zoals geformuleerd door de DOESAK. Randomisatie naar beide groepen (stralingsgroep/controlegroep) zal 1 op 1 zijn. Patiënten zullen worden geworven over een periode van 4 jaar en de follow-up zal jaarlijks plaatsvinden tot het einde van de studie, d.w.z. ten minste gedurende 5 jaar voor elke patiënt. Er wordt een berekening van de steekproefomvang uitgevoerd voor de tweezijdige logranktest met een significantieniveau van 5%. Uitgaande van een exponentieel verdeelde overleving met overlevingskansen na 5 jaar van 45% binnen de controlegroep en van 55% binnen de bestralingsgroep (geobserveerde resultaten DOESAK-collectief) en een uitvalpercentage van 5% per jaar, 280 patiënten per groep zijn nodig om een ​​significant verschil in totale overleving te detecteren met een power van 70%. In het geval van verminderde patiëntenrekrutering binnen de gerandomiseerde studie, is het de bedoeling om ten minste 280 patiënten per groep te rekruteren in de observationele studie.

Analyse van RCT en observationele proef

De start van dit onderzoek is alleen betwistbaar met een realistische kans op statistische evaluatie van een voldoende aantal gerandomiseerde patiënten. Daarom zal na het eerste en het tweede jaar van werving een tussentijdse beoordeling van de deelname aan randomisatie worden uitgevoerd. Als minder dan 5% van de patiënten instemde met randomisatie in het eerste jaar en 10% in het tweede jaar, wordt de RCT stopgezet en wordt het onderzoek uitsluitend voortgezet als observationeel onderzoek (zie tabel 1). Tussentijdse beoordeling wordt uitgevoerd met de veronderstelling van versnelde betrokkenheid om na de wervingsfase minimaal 20% gerandomiseerde patiënten te bereiken. Als gevolg van het onderzoeksontwerp zullen er twee verschillende collectieven (gerandomiseerd collectief/collectief met voorkeursvorm van therapie) bestaan. De volgende analysescenario's zijn mogelijk:

1. Als er voldoende patiënten zijn gerandomiseerd, wordt binnen het gerandomiseerde collectief een behandelingsvergelijking uitgevoerd. Het niet-gerandomiseerde collectief zal worden gebruikt om de externe validiteit van waargenomen behandeleffecten te evalueren.
2. Als er niet voldoende patiënten kunnen worden gerandomiseerd, worden alle gerekruteerde patiënten geanalyseerd. Beschrijvende vergelijking van behandelingsgroepen zal worden uitgevoerd voor alle basislijnvariabelen. Alle analyses worden uitgevoerd met aanpassing aan basislijnvariabelen die de overleving beïnvloeden. Resultaten moeten worden geïnterpreteerd met betrekking tot eventuele groepsverschillen in basislijnvariabelen.

Uitkomstmetingen Primair klinisch eindpunt Totale overleving Secundaire klinische eindpunten Incidentie van terugval van de tumor

• Tijd tot optreden van lymfatische metastasen
• Tijd tot optreden van lokale terugval
• Tijd tot optreden van metastasen op afstand

• Tumorgerelateerd overlijden als gevolg van lokale tumorprogressie of uitgezaaide verspreiding Levenskwaliteit

  • Tijd voor voorlopige orofaciale revalidatie
  • Tijd van operatie tot eerste tussentijdse prothese-inname
  • Tijd van operatie tot definitieve plaatsing van de prothese
  • Levenskwaliteitsrapport (EORTC QLQ-C30 met H&N 35-module)

De algehele overleving zal worden geëvalueerd in een Cox-model voor proportioneel risico met behandeling en adequate lymfekliertherapie (ja/nee) als covariabelen. Verdere covariaten kunnen worden overwogen als ze de overleving beïnvloeden.