Populaatiofarmakokineettis-farmakodynaaminen (PK-PD) -mallinnus samanaikaisesti annetun gabapentiinin kanssa neuropaattisen kivun hoidossa

Neuropaattisen kivun arvioidaan vaikuttavan 2–3 %:iin väestöstä, ja sairautta on vaikea hoitaa tavanomaisilla kipulääkkeillä. Ensisijainen lääke on tyypillisesti trisyklinen masennuslääke (TCA) tai epilepsialääke gabapentiini. TCA:illa on hyvin dokumentoituja vaikutuksia, mutta käyttö keskeytyy yleensä sietämättömien haittavaikutusten vuoksi. Gabapentiini sitä vastoin on yleensä hyvin siedetty potilailla. Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että gabapentiini on tehokas eri alkuperää olevien neuropaattisten kipujen hoidossa. Siitä huolimatta monoterapia on harvoin riittävä vaikean neuropaattisen kivun hoitoon. Yhdistelmähoito, esim. Gabapentiinin ja kipulääke, jolla on toisiaan täydentävä vaikutusmekanismi, voi olla järkevä strategia parempien tulosten saavuttamiseksi pienemmillä annoksilla ja vähemmillä sivuvaikutuksilla. Vaikka monet neuropaattista kipua aiheuttavat potilaat saavat lääkkeiden yhdistelmän, kliinistä näyttöä optimaalisista lääkeyhdistelmistä ei ole.

Gabapentiini sitoutuu alfa-2-delta-alayksikköön presynaptisissa jänniteohjatuissa kalsiumkanavissa, mikä johtaa välittäjäaineiden vapautumisen modulaatioon presynaptisista hermopäätteistä. Viimeaikaiset tutkimukset neuropaattisen kivun eläinmalleilla ovat osoittaneet, että gabapentiini on tehokas supraspinaalisissa rakenteissa aktivoimaan laskevaa kipua estävän noradrenergis-kolinergisen kaskadin. Näin ollen saattaa olla mahdollista tehostaa gabapentiinin analgeettista vaikutusta antamalla samanaikaisesti lääkettä, joka pystyy pidentämään noradrenaliinin tai asetyylikoliinin vaikutusta synapsiraossa. Tässä tutkimuksessa noradrenaliinin ja serotoniinin takaisinoton estäjän venlafaksiinin ja koliiniesteraasi-inhibiittorin donepetsiilin adjuvanttivaikutusta tutkitaan gabapentiinilla hoidetuilla neuropaattisia kipupotilailla.

Opintojakso koostuu kahdesta jaksosta. Kaikki potilaat hoidetaan gabapentiinillä ensimmäisellä jaksolla, ja toisella jaksolla he saavat satunnaistettua adjuvanttihoitoa venlafaksiinilla tai donepetsiilillä. Toistuvat kivun voimakkuusarvostelut ja verinäytteet gabapentiinin plasmapitoisuuksien analysoimiseksi kerätään yhden gabapentiinin annosteluvälin aikana kunkin jakson lopussa.

Tiedot analysoidaan epälineaarisen sekavaikutteisen mallinnuksen avulla. NONMEM-ohjelman avulla kehitetään malleja, jotka kuvaavat gabapentiinin PK- ja PK-PD-suhdetta neuropaattista kipua sairastavilla potilailla. Samanaikaisen venlafaksiinin tai donepetsiilihoidon mahdollinen vaikutus arvioidaan kovariaattianalyysillä gabapentiinin kehitetyissä PK- ja PK-PD-malleissa.