Populační farmakokineticko-farmakodynamické (PK-PD) modelování souběžně podávaného gabapentinu u neuropatické bolesti

Odhaduje se, že neuropatická bolest postihuje 2–3 % populace a tento stav je obtížně léčitelný konvenčními analgetiky. Lékem první volby je typicky tricyklické antidepresivum (TCA) nebo antiepileptikum gabapentin. TCA mají dobře zdokumentované účinky, ale jejich užívání je běžně přerušováno kvůli nesnesitelným nežádoucím účinkům. Gabapentin je na druhé straně pacienty obecně dobře snášen. Klinické studie prokázaly, že gabapentin je účinný při neuropatické bolesti různého původu. Nicméně monoterapie je zřídka dostatečná pro zvládnutí těžké neuropatické bolesti. Kombinovaná terapie, např. gabapentinu a analgetika s komplementárním mechanismem účinku, může být racionální strategií k dosažení lepších výsledků při nižších dávkách a s menším počtem vedlejších účinků. Ačkoli mnoho pacientů s neuropatickou bolestí dostává kombinaci léků, chybí klinický důkaz pro optimální kombinace léků.

Gabapentin se váže na alfa-2-delta podjednotku na presynaptických napěťově řízených kalciových kanálech, což má za následek modulaci uvolňování neurotransmiterů z presynaptických nervových zakončení. Nedávné studie na zvířecích modelech neuropatické bolesti ukázaly, že gabapentin je účinný na supraspinální struktury, aby aktivoval noradrenergně-cholinergní kaskádu inhibující sestupnou bolest. Bylo by tedy možné potencovat analgetický účinek gabapentinu současným podáváním léku schopného prodloužit působení noradrenalinu nebo acetylcholinu v synapsí štěrbině. V této studii bude zkoumán adjuvantní účinek inhibitoru zpětného vychytávání noradrenalinu a serotoninu venlafaxinu a inhibitoru cholinesterázy donepezilu u pacientů s neuropatickou bolestí léčených gabapentinem.

Studium se skládá ze dvou období. Všichni pacienti jsou v prvním období léčeni gabapentinem a ve druhém období dostávají randomizovanou adjuvantní terapii venlafaxinem nebo donepezilem. Opakované hodnocení intenzity bolesti a krevní vzorky pro analýzu plazmatických koncentrací gabapentinu budou odebírány během jednoho dávkovacího intervalu gabapentinu na konci každého období.

Data budou analyzována pomocí nelineárního modelování smíšených efektů. Program NONMEM bude použit k vývoji modelů popisujících PK a PK-PD vztah gabapentinu u pacientů s neuropatickou bolestí. Potenciální účinek souběžné léčby venlafaxinem nebo donepezilem bude hodnocen analýzou kovariát ve vyvinutých PK a PK-PD modelech gabapentinu.