Modelado farmacocinético-farmacodinámico (PK-PD) poblacional de gabapentina coadministrada en dolor neuropático

Se estima que el dolor neuropático afecta al 2-3 % de la población y es difícil de tratar con analgésicos convencionales. El fármaco de primera elección suele ser un fármaco antidepresivo tricíclico (TCA) o el fármaco antiepiléptico gabapentina. Los TCA tienen efectos bien documentados, pero el uso se interrumpe comúnmente debido a efectos adversos intolerables. La gabapentina, por otro lado, generalmente es bien tolerada por los pacientes. Los ensayos clínicos han demostrado que la gabapentina es eficaz para el dolor neuropático de diversos orígenes. Sin embargo, la monoterapia rara vez es suficiente para el tratamiento del dolor neuropático intenso. Terapia combinada, p. de gabapentina y un analgésico con mecanismo de acción complementario, puede ser una estrategia racional para obtener mejores resultados a dosis más bajas y con menos efectos secundarios. Aunque muchos pacientes con dolor neuropático reciben una combinación de fármacos, existe una ausencia de evidencia clínica de combinaciones óptimas de fármacos.

La gabapentina se une a la subunidad alfa-2-delta en los canales de calcio dependientes de voltaje presinápticos, lo que resulta en la modulación de la liberación de neurotransmisores de las terminales nerviosas presinápticas. Estudios recientes en modelos animales de dolor neuropático han demostrado que la gabapentina es eficaz en las estructuras supraespinales, para activar la cascada noradrenérgica-colinérgica inhibidora descendente del dolor. Por tanto, podría ser posible potenciar el efecto analgésico de la gabapentina mediante la administración concomitante de un fármaco capaz de prolongar la acción de la noradrenalina o la acetilcolina en la hendidura sináptica. En este estudio, se investigará el efecto adyuvante del inhibidor de la recaptación de noradrenalina y serotonina, venlafaxina, y el inhibidor de la colinesterasa, donepezilo, en pacientes con dolor neuropático tratados con gabapentina.

El estudio consta de dos periodos. Todos los pacientes son tratados con gabapentina en el primer período y reciben terapia adyuvante aleatoria de venlafaxina o donepezilo en el segundo período. Se recolectarán calificaciones repetidas de la intensidad del dolor y muestras de sangre para el análisis de las concentraciones plasmáticas de gabapentina durante un intervalo de dosificación de gabapentina al final de cada período.

Los datos se analizarán mediante modelos de efectos mixtos no lineales. El programa NONMEM se utilizará para desarrollar modelos que describan la relación PK y PK-PD de la gabapentina en pacientes con dolor neuropático. El efecto potencial del tratamiento concomitante con venlafaxina o donepezilo se evaluará mediante análisis de covariables en los modelos PK y PK-PD desarrollados de gabapentina.