Modelagem farmacocinética-farmacodinâmica (PK-PD) populacional de gabapentina co-administrada na dor neuropática

Estima-se que a dor neuropática afete 2-3% da população e a condição seja difícil de tratar com analgésicos convencionais. A droga de primeira escolha é tipicamente uma droga antidepressiva tricíclica (TCA) ou a droga antiepiléptica gabapentina. Os ADTs têm efeitos bem documentados, mas o uso é comumente interrompido devido a efeitos adversos intoleráveis. A gabapentina, por outro lado, é geralmente bem tolerada pelos pacientes. Ensaios clínicos provaram que a gabapentina é eficaz para dores neuropáticas de várias origens. No entanto, a monoterapia raramente é suficiente para o tratamento da dor neuropática grave. Terapia de combinação, e. de gabapentina e um analgésico com mecanismo de ação complementar, pode ser uma estratégia racional para obter melhores resultados em doses menores e com menos efeitos colaterais. Embora muitos pacientes com dor neuropática recebam uma combinação de drogas, há uma ausência de evidência clínica para combinações ótimas de drogas.

A gabapentina se liga à subunidade alfa-2-delta nos canais pré-sinápticos de cálcio controlados por voltagem, o que resulta na modulação da liberação de neurotransmissores dos terminais nervosos pré-sinápticos. Estudos recentes em modelos animais de dor neuropática mostraram que a gabapentina é eficaz nas estruturas supraespinhais, para ativar a cascata noradrenérgica-colinérgica inibidora da dor descendente. Assim, pode ser possível potencializar o efeito analgésico da gabapentina pela administração concomitante de uma droga capaz de prolongar a ação da noradrenalina ou acetilcolina na fenda sináptica. Neste estudo, o efeito adjuvante do inibidor da recaptação de noradrenalina e serotonina venlafaxina e do inibidor da colinesterase donepezil será investigado em pacientes com dor neuropática tratados com gabapentina.

O estudo é composto por dois períodos. Todos os pacientes são tratados com gabapentina no primeiro período e recebem terapia adjuvante randomizada com venlafaxina ou donepezil no segundo período. Classificações repetidas da intensidade da dor e amostras de sangue para análise das concentrações plasmáticas de gabapentina serão coletadas durante um intervalo de dosagem de gabapentina no final de cada período.

Os dados serão analisados ​​por meio de modelagem não linear de efeitos mistos. O programa NONMEM será usado para desenvolver modelos descrevendo a PK e a relação PK-PD da gabapentina em pacientes com dor neuropática. O efeito potencial do tratamento concomitante com venlafaxina ou donepezil será avaliado por análise de covariáveis ​​nos modelos PK e PK-PD desenvolvidos de gabapentina.