Populationsfarmakokinetisk-farmakodynamisk (PK-PD) modellering af co-administreret gabapentin ved neuropatisk smerte

Neuropatiske smerter anslås at påvirke 2-3 % af befolkningen, og tilstanden er svær at behandle med konventionelle analgetika. Det førstevalgspræparat er typisk et tricyklisk antidepressivt lægemiddel (TCA) eller det antiepileptiske lægemiddel gabapentin. TCA'er har veldokumenterede virkninger, men brugen afbrydes almindeligvis på grund af uacceptable bivirkninger. Gabapentin på den anden side tolereres generelt godt hos patienter. Kliniske forsøg har vist, at gabapentin er effektivt mod neuropatiske smerter af forskellig oprindelse. Ikke desto mindre er monoterapi sjældent tilstrækkelig til behandling af svære neuropatiske smerter. Kombinationsterapi, f.eks. af gabapentin og et analgetikum med komplementær virkningsmekanisme, kan være en rationel strategi for at opnå forbedrede resultater ved lavere doser og med færre bivirkninger. Selvom mange neuropatiske smertepatienter får en kombination af lægemidler, er der et fravær af klinisk evidens for optimale lægemiddelkombinationer.

Gabapentin binder sig til alfa-2-delta underenheden på præsynaptiske spændingsstyrede calciumkanaler, hvilket resulterer i modulering af frigivelsen af ​​neurotransmittere fra præsynaptiske nerveterminaler. Nylige undersøgelser i dyremodeller af neuropatisk smerte har vist, at gabapentin er effektivt på supraspinale strukturer til at aktivere den faldende smertehæmmende noradrenerge-cholinerge kaskade. Det kan således være muligt at forstærke den analgetiske virkning af gabapentin ved samtidig administration af et lægemiddel, der er i stand til at forlænge virkningen af ​​noradrenalin eller acetylcholin i synapsespalten. I denne undersøgelse vil den adjuverende virkning af noradrenalin- og serotoningenoptagelseshæmmeren venlafaxin og kolinesterasehæmmeren donepezil blive undersøgt hos patienter med neuropatisk smerte behandlet med gabapentin.

Studiet består af to perioder. Alle patienter behandles med gabapentin i den første periode og modtager randomiseret adjuverende behandling med venlafaxin eller donepezil i den anden periode. Gentagne smerteintensitetsvurderinger og blodprøver til analyse af gabapentinplasmakoncentrationer vil blive indsamlet over ét doseringsinterval af gabapentin ved slutningen af ​​hver periode.

Data vil blive analyseret ved hjælp af ikke-lineær mixed effect modellering. NONMEM-programmet vil blive brugt til at udvikle modeller, der beskriver PK og PK-PD forholdet mellem gabapentin hos patienter med neuropatisk smerte. Den potentielle effekt af samtidig behandling med venlafaxin eller donepezil vil blive evalueret ved kovariatanalyse i de udviklede PK- og PK-PD-modeller af gabapentin.