Populacyjne modelowanie farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK-PD) jednocześnie podawanej gabapentyny w bólu neuropatycznym

Szacuje się, że ból neuropatyczny dotyka 2-3% populacji, a stan ten jest trudny do leczenia konwencjonalnymi lekami przeciwbólowymi. Lekiem pierwszego wyboru jest zwykle trójpierścieniowy lek przeciwdepresyjny (TCA) lub lek przeciwpadaczkowy gabapentyna. TCA mają dobrze udokumentowane działanie, ale stosowanie jest często przerywane z powodu nie do zniesienia działań niepożądanych. Z drugiej strony gabapentyna jest ogólnie dobrze tolerowana przez pacjentów. Badania kliniczne dowiodły, że gabapentyna jest skuteczna w leczeniu bólu neuropatycznego różnego pochodzenia. Niemniej jednak monoterapia rzadko jest wystarczająca do leczenia ciężkiego bólu neuropatycznego. Terapia skojarzona, np. gabapentyny i leku przeciwbólowego o uzupełniającym się mechanizmie działania, może być racjonalną strategią uzyskiwania lepszych wyników przy mniejszych dawkach i mniejszej liczbie skutków ubocznych. Chociaż wielu pacjentów z bólem neuropatycznym otrzymuje kombinację leków, brak jest dowodów klinicznych na optymalne kombinacje leków.

Gabapentyna wiąże się z podjednostką alfa-2-delta presynaptycznych kanałów wapniowych bramkowanych napięciem, co powoduje modulację uwalniania neuroprzekaźników z presynaptycznych zakończeń nerwowych. Niedawne badania na modelach zwierzęcych bólu neuropatycznego wykazały, że gabapentyna jest skuteczna w strukturach nadrdzeniowych, aktywując zstępującą kaskadę noradrenergiczno-cholinergiczną hamującą ból. W związku z tym możliwe byłoby nasilenie działania przeciwbólowego gabapentyny przez jednoczesne podawanie leku zdolnego do przedłużenia działania noradrenaliny lub acetylocholiny w szczelinie synapsy. W tym badaniu zostanie zbadany efekt adiuwantowy wenlafaksyny, inhibitora wychwytu zwrotnego noradrenaliny i serotoniny oraz inhibitora cholinoesterazy, donepezylu, u pacjentów z bólem neuropatycznym leczonych gabapentyną.

Badanie składa się z dwóch okresów. Wszyscy chorzy otrzymują w pierwszym okresie leczenie gabapentyną, aw drugim okresie randomizowana terapia uzupełniająca wenlafaksyną lub donepezylem. Powtarzane oceny intensywności bólu i próbki krwi do analizy stężeń gabapentyny w osoczu będą zbierane podczas jednej przerwy w dawkowaniu gabapentyny na koniec każdego okresu.

Dane będą analizowane za pomocą nieliniowego modelowania efektów mieszanych. Program NONMEM zostanie wykorzystany do opracowania modeli opisujących PK oraz zależność PK-PD gabapentyny u pacjentów z bólem neuropatycznym. Potencjalny wpływ jednoczesnego leczenia wenlafaksyną lub donepezylem zostanie oceniony za pomocą analizy współzmiennych w opracowanych modelach PK i PK-PD gabapentyny.