Populationspharmakokinetische-pharmakodynamische (PK-PD) Modellierung von gleichzeitig verabreichtem Gabapentin bei neuropathischen Schmerzen

Neuropathische Schmerzen betreffen schätzungsweise 2-3 % der Bevölkerung und der Zustand ist mit herkömmlichen Analgetika schwer zu behandeln. Das Medikament der ersten Wahl ist typischerweise ein trizyklisches Antidepressivum (TCA) oder das Antiepileptikum Gabapentin. TCAs haben gut dokumentierte Wirkungen, aber die Anwendung wird häufig aufgrund von nicht tolerierbaren Nebenwirkungen unterbrochen. Gabapentin hingegen wird von Patienten im Allgemeinen gut vertragen. Klinische Studien haben bewiesen, dass Gabapentin bei neuropathischen Schmerzen verschiedener Genese wirksam ist. Dennoch ist eine Monotherapie selten ausreichend für die Behandlung schwerer neuropathischer Schmerzen. Kombinationstherapie, z.B. von Gabapentin und einem Analgetikum mit komplementärem Wirkungsmechanismus, kann eine rationale Strategie sein, um bessere Ergebnisse bei niedrigeren Dosen und mit weniger Nebenwirkungen zu erzielen. Obwohl viele neuropathische Schmerzpatienten eine Kombination von Arzneimitteln erhalten, gibt es keine klinischen Beweise für optimale Arzneimittelkombinationen.

Gabapentin bindet an die Alpha-2-Delta-Untereinheit auf präsynaptischen spannungsgesteuerten Calciumkanälen, was zu einer Modulation der Freisetzung von Neurotransmittern aus präsynaptischen Nervenenden führt. Jüngste Studien in Tiermodellen von neuropathischen Schmerzen haben gezeigt, dass Gabapentin auf supraspinale Strukturen wirksam ist, um die absteigende schmerzhemmende noradrenergisch-cholinergische Kaskade zu aktivieren. Daher könnte es möglich sein, die analgetische Wirkung von Gabapentin durch gleichzeitige Verabreichung eines Arzneimittels zu verstärken, das die Wirkung von Noradrenalin oder Acetylcholin im Synapsenspalt verlängern kann. In dieser Studie wird die adjuvante Wirkung des Noradrenalin- und Serotonin-Wiederaufnahmehemmers Venlafaxin und des Cholinesterasehemmers Donepezil bei mit Gabapentin behandelten neuropathischen Schmerzpatienten untersucht.

Das Studium besteht aus zwei Perioden. Alle Patienten werden in der ersten Phase mit Gabapentin behandelt und erhalten in der zweiten Phase eine randomisierte adjuvante Therapie mit Venlafaxin oder Donepezil. Wiederholte Bewertungen der Schmerzintensität und Blutproben zur Analyse der Gabapentin-Plasmakonzentrationen werden über ein Dosierungsintervall von Gabapentin am Ende jeder Periode gesammelt.

Die Daten werden mittels nichtlinearer Mixed-Effect-Modellierung analysiert. Das NONMEM-Programm wird verwendet, um Modelle zu entwickeln, die die PK- und die PK-PD-Beziehung von Gabapentin bei Patienten mit neuropathischen Schmerzen beschreiben. Die potenzielle Wirkung einer gleichzeitigen Behandlung mit Venlafaxin oder Donepezil wird durch Kovariatenanalyse in den entwickelten PK- und PK-PD-Modellen von Gabapentin bewertet.