Populatie Farmacokinetisch-farmacodynamische (PK-PD) modellering van gelijktijdig toegediende gabapentine bij neuropathische pijn

Neuropathische pijn treft naar schatting 2-3% van de bevolking en de aandoening is moeilijk te behandelen met conventionele analgetica. Het medicijn van eerste keuze is meestal een tricyclisch antidepressivum (TCA) of het anti-epilepticum gabapentine. TCA's hebben goed gedocumenteerde effecten, maar het gebruik wordt vaak onderbroken vanwege onaanvaardbare bijwerkingen. Gabapentine daarentegen wordt over het algemeen goed verdragen door patiënten. Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat gabapentine effectief is bij neuropathische pijn van verschillende oorsprong. Niettemin is monotherapie zelden voldoende voor de behandeling van ernstige neuropathische pijn. Combinatietherapie, b.v. van gabapentine en een analgeticum met complementair werkingsmechanisme, kan een rationele strategie zijn om betere resultaten te verkrijgen bij lagere doses en met minder bijwerkingen. Hoewel veel patiënten met neuropathische pijn een combinatie van medicijnen krijgen, is er geen klinisch bewijs voor optimale medicijncombinaties.

Gabapentine bindt zich aan de alfa-2-delta-subeenheid op presynaptische voltage-gated calciumkanalen, wat resulteert in modulatie van de afgifte van neurotransmitters uit presynaptische zenuwuiteinden. Recente studies in diermodellen van neuropathische pijn hebben aangetoond dat gabapentine effectief is op supraspinale structuren, om de dalende pijnremmende noradrenerge-cholinerge cascade te activeren. Het zou dus mogelijk kunnen zijn om het analgetische effect van gabapentine te versterken door gelijktijdige toediening van een geneesmiddel dat de werking van noradrenaline of acetylcholine in de synapsspleet kan verlengen. In deze studie zal het adjuvante effect van de noradrenaline- en serotonineheropnameremmer venlafaxine en de cholinesteraseremmer donepezil worden onderzocht bij patiënten met neuropathische pijn die worden behandeld met gabapentine.

De studie bestaat uit twee periodes. Alle patiënten worden in de eerste periode behandeld met gabapentine en krijgen in de tweede periode gerandomiseerde adjuvante therapie met venlafaxine of donepezil. Herhaalde beoordelingen van de pijnintensiteit en bloedmonsters voor analyse van de plasmaconcentraties van gabapentine zullen worden verzameld over één doseringsinterval van gabapentine aan het einde van elke periode.

Gegevens zullen worden geanalyseerd door middel van niet-lineaire modellering met gemengde effecten. Het NONMEM-programma zal worden gebruikt om modellen te ontwikkelen die de PK- en de PK-PD-relatie van gabapentine beschrijven bij patiënten met neuropathische pijn. Het potentiële effect van gelijktijdige behandeling met venlafaxine of donepezil zal worden geëvalueerd door middel van covariate analyse in de ontwikkelde PK- en PK-PD-modellen van gabapentine.