Populationsfarmakokinetisk-farmakodynamisk (PK-PD) modellering av samtidigt administrerat gabapentin vid neuropatisk smärta

Neuropatisk smärta beräknas drabba 2-3 % av befolkningen och tillståndet är svårt att behandla med konventionella analgetika. Läkemedlet i första hand är vanligtvis ett tricykliskt antidepressivt läkemedel (TCA) eller det antiepileptika läkemedlet gabapentin. TCA har väldokumenterade effekter, men användningen avbryts vanligtvis på grund av oacceptabla negativa effekter. Gabapentin, å andra sidan, tolereras i allmänhet väl av patienter. Kliniska prövningar har visat att gabapentin är effektivt för neuropatisk smärta av olika ursprung. Ändå är monoterapi sällan tillräcklig för att behandla svår neuropatisk smärta. Kombinationsterapi, t.ex. av gabapentin och ett analgetikum med komplementär verkningsmekanism, kan vara en rationell strategi för att få förbättrade resultat vid lägre doser och med färre biverkningar. Även om många patienter med neuropatisk smärta får en kombination av läkemedel, saknas kliniska bevis för optimala läkemedelskombinationer.

Gabapentin binder till alfa-2-delta subenheten på presynaptiska spänningsstyrda kalciumkanaler, vilket resulterar i modulering av frisättningen av neurotransmittorer från presynaptiska nervterminaler. Nyligen genomförda studier i djurmodeller av neuropatisk smärta har visat att gabapentin är effektivt på supraspinala strukturer för att aktivera den nedåtgående smärthämmande noradrenerga-kolinerga kaskaden. Det kan således vara möjligt att förstärka den smärtstillande effekten av gabapentin genom samtidig administrering av ett läkemedel som kan förlänga verkan av noradrenalin eller acetylkolin i synapsklyftan. I denna studie kommer den adjuvanta effekten av noradrenalin- och serotoninåterupptagshämmaren venlafaxin och kolinesterashämmaren donepezil att undersökas hos patienter med neuropatisk smärta som behandlas med gabapentin.

Studien består av två perioder. Alla patienter behandlas med gabapentin under den första perioden och får randomiserad adjuvansbehandling av venlafaxin eller donepezil under den andra perioden. Upprepade smärtintensitetsvärderingar och blodprover för analys av gabapentinplasmakoncentrationer kommer att samlas in under ett doseringsintervall av gabapentin i slutet av varje period.

Data kommer att analyseras med hjälp av icke-linjär blandad effektmodellering. NONMEM-programmet kommer att användas för att utveckla modeller som beskriver PK och PK-PD-sambandet av gabapentin hos patienter med neuropatisk smärta. Den potentiella effekten av samtidig behandling med venlafaxin eller donepezil kommer att utvärderas genom samvariatanalys i de utvecklade PK- och PK-PD-modellerna av gabapentin.