Populasjonsfarmakokinetisk-farmakodynamisk (PK-PD) modellering av samtidig administrert gabapentin ved nevropatisk smerte

Nevropatiske smerter anslås å påvirke 2-3 % av befolkningen, og tilstanden er vanskelig å behandle med konvensjonelle smertestillende midler. Medikamentet av førstevalg er typisk et trisyklisk antidepressivt legemiddel (TCA) eller det antiepileptiske legemidlet gabapentin. TCA-er har veldokumenterte effekter, men bruken blir ofte avbrutt på grunn av uutholdelige bivirkninger. Gabapentin, derimot, tolereres generelt godt hos pasienter. Kliniske studier har vist at gabapentin er effektivt for nevropatiske smerter av ulik opprinnelse. Likevel er monoterapi sjelden tilstrekkelig for behandling av alvorlig nevropatisk smerte. Kombinasjonsterapi, f.eks. av gabapentin og et analgetikum med komplementær virkningsmekanisme, kan være en rasjonell strategi for å oppnå forbedrede resultater ved lavere doser og med færre bivirkninger. Selv om mange nevropatiske smertepasienter får en kombinasjon av legemidler, er det mangel på klinisk bevis for optimale legemiddelkombinasjoner.

Gabapentin binder seg til alfa-2-delta underenheten på presynaptiske spenningsstyrte kalsiumkanaler, noe som resulterer i modulering av frigjøring av nevrotransmittere fra presynaptiske nerveterminaler. Nyere studier i dyremodeller av nevropatisk smerte har vist at gabapentin er effektivt på supraspinale strukturer, for å aktivere den synkende smertehemmende noradrenerge-kolinerge kaskaden. Det kan således være mulig å potensere den smertestillende effekten av gabapentin ved samtidig administrering av et medikament som kan forlenge virkningen av noradrenalin eller acetylkolin i synapsespalten. I denne studien vil adjuvanseffekten av noradrenalin- og serotonin-reopptakshemmeren venlafaksin og kolinesterasehemmeren donepezil bli undersøkt hos pasienter med nevropatisk smerte behandlet med gabapentin.

Studiet består av to perioder. Alle pasienter behandles med gabapentin i den første perioden, og får randomisert adjuvant behandling med venlafaksin eller donepezil i den andre perioden. Gjentatte vurderinger av smerteintensitet og blodprøver for analyse av plasmakonsentrasjoner av gabapentin vil bli samlet over ett doseringsintervall av gabapentin ved slutten av hver periode.

Data vil bli analysert ved hjelp av ikke-lineær blandet effekt modellering. NONMEM-programmet vil bli brukt til å utvikle modeller som beskriver PK og PK-PD-forholdet til gabapentin hos pasienter med nevropatisk smerte. Den potensielle effekten av samtidig behandling med venlafaksin eller donepezil vil bli evaluert ved kovariatanalyse i de utviklede PK- og PK-PD-modellene av gabapentin.