Modélisation pharmacocinétique-pharmacodynamique (PK-PD) de population de la gabapentine co-administrée dans la douleur neuropathique

On estime que la douleur neuropathique touche 2 à 3 % de la population et qu'elle est difficile à traiter avec des analgésiques conventionnels. Le médicament de premier choix est généralement un antidépresseur tricyclique (ATC) ou la gabapentine, un antiépileptique. Les ATC ont des effets bien documentés, mais leur utilisation est souvent interrompue en raison d'effets indésirables intolérables. La gabapentine, en revanche, est généralement bien tolérée par les patients. Des essais cliniques ont prouvé que la gabapentine est efficace pour les douleurs neuropathiques d'origines diverses. Néanmoins, la monothérapie est rarement suffisante pour la prise en charge des douleurs neuropathiques sévères. Thérapie combinée, par ex. de la gabapentine et un analgésique au mécanisme d'action complémentaire, peut être une stratégie rationnelle pour obtenir de meilleurs résultats à des doses plus faibles et avec moins d'effets secondaires. Bien que de nombreux patients souffrant de douleur neuropathique reçoivent une combinaison de médicaments, il existe une absence de preuves cliniques pour des combinaisons de médicaments optimales.

La gabapentine se lie à la sous-unité alpha-2-delta sur les canaux calciques voltage-dépendants présynaptiques, ce qui entraîne une modulation de la libération de neurotransmetteurs par les terminaisons nerveuses présynaptiques. Des études récentes sur des modèles animaux de douleur neuropathique ont montré que la gabapentine est efficace sur les structures supraspinales, pour activer la cascade noradrénergique-cholinergique inhibitrice de la douleur descendante. Ainsi, il pourrait être possible de potentialiser l'effet analgésique de la gabapentine par l'administration concomitante d'un médicament capable de prolonger l'action de la noradrénaline ou de l'acétylcholine dans la fente synaptique. Dans cette étude, l'effet adjuvant de la venlafaxine, un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine, et du donépézil, un inhibiteur de la cholinestérase, sera étudié chez les patients souffrant de douleurs neuropathiques traités par la gabapentine.

L'étude se compose de deux périodes. Tous les patients sont traités par la gabapentine au cours de la première période et reçoivent un traitement adjuvant randomisé de venlafaxine ou de donépézil au cours de la seconde période. Des évaluations répétées de l'intensité de la douleur et des échantillons de sang pour l'analyse des concentrations plasmatiques de gabapentine seront recueillis sur un intervalle de dosage de gabapentine à la fin de chaque période.

Les données seront analysées au moyen d'une modélisation non linéaire à effets mixtes. Le programme NONMEM sera utilisé pour développer des modèles décrivant la PK et la relation PK-PD de la gabapentine chez les patients souffrant de douleur neuropathique. L'effet potentiel d'un traitement concomitant avec la venlafaxine ou le donépézil sera évalué par une analyse de covariable dans les modèles PK et PK-PD développés de la gabapentine.