Популяционное фармакокинетически-фармакодинамическое (PK-PD) моделирование одновременного применения габапентина при нейропатической боли

По оценкам, невропатическая боль затрагивает 2-3% населения, и это состояние трудно поддается лечению обычными анальгетиками. Препаратом первого выбора обычно является трициклический антидепрессант (ТЦА) или противоэпилептический препарат габапентин. ТЦА имеют хорошо задокументированные эффекты, но их использование обычно прерывается из-за невыносимых побочных эффектов. Габапентин, с другой стороны, обычно хорошо переносится пациентами. Клинические испытания доказали, что габапентин эффективен при нейропатической боли различного генеза. Тем не менее монотерапии редко бывает достаточно для купирования тяжелой невропатической боли. Комбинированная терапия, т.е. габапентина и анальгетика с взаимодополняющим механизмом действия, может быть рациональной стратегией для получения улучшенных результатов при более низких дозах и с меньшим количеством побочных эффектов. Хотя многие пациенты с невропатической болью получают комбинацию препаратов, отсутствуют клинические данные об оптимальных комбинациях препаратов.

Габапентин связывается с субъединицей альфа-2-дельта на пресинаптических потенциалзависимых кальциевых каналах, что приводит к модуляции высвобождения нейротрансмиттеров из пресинаптических нервных окончаний. Недавние исследования на животных моделях невропатической боли показали, что габапентин эффективен в отношении супраспинальных структур, активируя нисходящий болевой ингибирующий норадренергический-холинергический каскад. Таким образом, возможно усиление анальгетического эффекта габапентина путем одновременного введения препарата, способного пролонгировать действие норадреналина или ацетилхолина в синаптической щели. В этом исследовании будет изучен адъювантный эффект ингибитора обратного захвата норадреналина и серотонина венлафаксина и ингибитора холинэстеразы донепезила у пациентов с невропатической болью, получавших габапентин.

Исследование состоит из двух периодов. Все пациенты получают габапентин в первом периоде и получают рандомизированную адъювантную терапию венлафаксином или донепезилом во втором периоде. Повторные оценки интенсивности боли и образцы крови для анализа концентрации габапентина в плазме будут собираться в течение одного интервала дозирования габапентина в конце каждого периода.

Данные будут анализироваться с помощью нелинейного моделирования смешанных эффектов. Программа NONMEM будет использоваться для разработки моделей, описывающих ФК и взаимосвязь ФК-ФД габапентина у пациентов с невропатической болью. Потенциальный эффект сопутствующего лечения венлафаксином или донепезилом будет оцениваться с помощью ковариантного анализа в разработанных ФК- и ФК-ФД моделях габапентина.