Popolazione Modello farmacocinetico-farmacodinamico (PK-PD) di gabapentin co-somministrato nel dolore neuropatico

Si stima che il dolore neuropatico colpisca il 2-3% della popolazione e la condizione è difficile da trattare con gli analgesici convenzionali. Il farmaco di prima scelta è tipicamente un farmaco antidepressivo triciclico (TCA) o il farmaco antiepilettico gabapentin. I TCA hanno effetti ben documentati, ma l'uso è comunemente interrotto a causa di effetti avversi intollerabili. Gabapentin, d'altra parte, è generalmente ben tollerato nei pazienti. Gli studi clinici hanno dimostrato che il gabapentin è efficace per il dolore neuropatico di varia origine. Tuttavia, la monoterapia è raramente sufficiente per la gestione del dolore neuropatico grave. Terapia di combinazione, ad es. di gabapentin e un analgesico con meccanismo d'azione complementare, può essere una strategia razionale per ottenere risultati migliori a dosi più basse e con minori effetti collaterali. Sebbene molti pazienti con dolore neuropatico ricevano una combinazione di farmaci, mancano prove cliniche per combinazioni di farmaci ottimali.

Il gabapentin si lega alla subunità alfa-2-delta sui canali presinaptici voltaggio-dipendenti del calcio, che si traduce nella modulazione del rilascio di neurotrasmettitori dalle terminazioni nervose presinaptiche. Recenti studi su modelli animali di dolore neuropatico hanno dimostrato che il gabapentin è efficace sulle strutture sopraspinali, per attivare la cascata noradrenergico-colinergica inibitoria del dolore discendente. Pertanto, potrebbe essere possibile potenziare l'effetto analgesico del gabapentin mediante la somministrazione concomitante di un farmaco in grado di prolungare l'azione della noradrenalina o dell'acetilcolina nella fessura sinaptica. In questo studio, l'effetto adiuvante dell'inibitore della ricaptazione della noradrenalina e della serotonina venlafaxina e dell'inibitore della colinesterasi donepezil sarà studiato in pazienti con dolore neuropatico trattati con gabapentin.

Lo studio si compone di due periodi. Tutti i pazienti sono trattati con gabapentin nel primo periodo e ricevono una terapia adiuvante randomizzata di venlafaxina o donepezil nel secondo periodo. Valutazioni ripetute dell'intensità del dolore e campioni di sangue per l'analisi delle concentrazioni plasmatiche di gabapentin saranno raccolti durante un intervallo di dosaggio di gabapentin alla fine di ogni periodo.

I dati saranno analizzati mediante modellazione ad effetti misti non lineari. Il programma NONMEM sarà utilizzato per sviluppare modelli che descrivono la PK e la relazione PK-PD del gabapentin in pazienti con dolore neuropatico. Il potenziale effetto del trattamento concomitante con venlafaxina o donepezil sarà valutato mediante analisi delle covariate nei modelli PK e PK-PD sviluppati del gabapentin.