Kohdennettu, annoskorotettu busulfaani-etoposidi valmisteena (Busulfan)

HOITO: VAIHE 1 – KONSOLIDOINTIKEMOTERAPIA

• Etoposidi 10 mg/kg IV jatkuva infuusio 24 tunnin aikana 4 päivän ajan (kokonaiskurssiannos 40 mg/kg). Annoksen tulee perustua korjattuun painoon, joka lasketaan seuraavasti: Ihanteellinen + 25 % todellisen ja ihannepainon erosta. Jos todellinen paino on pienempi kuin ihanteellinen paino, käytä todellista painoa. Etoposidi-infuusio tulee sekoittaa normaaliin suolaliuokseen pitoisuudella 0,4-0,5 mg/ml. Infuusiotilavuus on noin 1,39 ml/kg/tunti, ja se tulee pyöristää lähimpään 500-1000 ml:aan ja infusoida keskuslaskimokatetrin kautta.
• Sytarabiini (ara-C) 2 000 mg/m2 IV yli 2 h q 12 h x 8 annosta Päivät 1-4. Sytarabiinin annostuksen tulee perustua korjattuun painoon, joka lasketaan seuraavasti: Ihannepaino + 25 % todellisen ja ihannepainon erosta. Jos todellinen paino on pienempi kuin ihanteellinen paino, käytä todellista painoa. Aloita etoposidi-infuusion kanssa. Sytarabiiniannokset tulee sekoittaa 250 ml:aan D5W-liuosta.

Suuren sytarabiinin (HDAC) aiheuttaman neurotoksisuuden estämiseksi sytarabiinin annokset sovitetaan munuaisten toiminnan mukaan. Sytarabiinin annosta pienennetään 1000 mg/m2/annos, jos kreatiniini on 1,5-1,9 mg/dl tai jos sytarabiinin aloitusvaiheen kreatiniiniarvo nousee 0,6-1,1 mg/dl (esimerkki: lähtötason kreatiniiniarvo 0,8 mg/dl nousee arvoon 1,4 mg/dl (ero 0,6 mg/dl)), vähennä sytarabiinia 1000 mg/m2/annos. Sytarabiinin annos pienennetään 100 mg/m2/annos, jos kreatiniini > 2,0 mg/dl tai jos lähtötasosta on > 1,2 mg/dl. Sytarabiinin käyttö lopetetaan välittömästi kliinisiä todisteita pikkuaivojen neurotoksisuudesta (dysartria, dysmetria, kävelyhäiriöt).

Tukihoitotoimenpiteet:

• G-CSF 5 mcg/kg (todellinen ruumiinpaino) SQ päivittäin alkaen päivästä 14. Annosta nostetaan 10 mikrogrammaan/kg, kun WBC > 1000/uL saavutetaan. G-CSF 10 mcg/kg tulee sitten jatkaa, kunnes perifeerisen veren kantasolujen keräys on valmis. Kaikki G-CSF-annokset tulee pyöristää ylöspäin sopivaan annokseen perustuen injektiopullojen kokoon 300 ja 480 mikrogrammaa.
• Fluorometaloni 0,1 % oftalminen liuos (tai vastaava lääke) 2 tippaa qid kumpaankin silmään Päivät 1-6.
• Vorikonatsoli 200 mg PO Q12 tuntia kemoterapian päättymisen jälkeisestä päivästä (päivä +6). Vastaavaa antifungaalista estohoitoa itrakonatsolilla, posakonatsolilla tai liposomipohjaisella amfoterisiinilla (1 mg/kg) voidaan käyttää.
• Potilaat tulee sijoittaa sairaalaan yksityisiin huoneisiin, jos mahdollista.
• Tiukkaa vähäbakteerista ruokavaliota tulee käyttää, kun ANC < 500 solua/uL.

• Suositeltu suun hoito:

  a. Suolaa ja soodaa swish tid

• Verisiirrot: Verituotteiden tuessa tulee noudattaa laitoksen standardeja. Standardien sijasta tulisi antaa pakattuja punasoluja, jotta hemoglobiini pysyy >8,5 gm/dl tai hematokriitti >25 %. Verihiutaleet tulee siirtää, jotta verihiutaleiden määrä pysyy >10-20 x 109/l. Veri tulee suodattaa ja säteilyttää (3000 cGy). CMV-seronegatiivisten potilaiden tulee saada CMV-seronegatiivisia verivalmisteita, jos niitä on saatavilla.

PERIFERAALISTEN VEREN KANTASSOLUJEN (PBSC) KERÄÄMINEN

• Aloita kerääminen, kun valkoveren kokonaismäärä ylittää 10 000/µl tai tarvittaessa perifeeristen CD34-solujen perusteella (laitosstandardi)
• Tavoitteena on yhteensä 1-4 kokoelmaa, joiden standardi kohde-CD34-soluannos on > 5 x 10 x 106/kg ja optimaalinen CD34-kohdeannos > 10 x 106/kg. Pienin CD34-soluannos on > 3 x 106/kg. Keräämistä tulee jatkaa, kunnes saavutetaan 10 x 106/kg CD34 (+) -soluannos, ellei se ole kliinisesti mahdollista.
• Kantasolujen kerääminen: Käsittele 18-20 litraa kokoverta 3-4 tunnin aikana laitosstandardien mukaisesti.
• PBSC-käsittely: Buffy coat konsentroidaan sentrifugoimalla Beckman-sentrifugilla. Solut suspendoidaan Normasol-elatusaineeseen, jossa on 5 % autologista plasmaa ja 10 % DMSO:ta lopulliseen solukonsentraatioon 2,5 x 108/ml. Seitsemänkymmentä ml:n alikvootit laitetaan polyolefiinipusseihin ja jäädytetään säädellyssä pakastimessa. Pussit merkitään ja säilytetään nestemäisessä typpipakastimessa. PBSC-käsittelyn institutionaalista standardia tulee noudattaa.
• Neljä 2 ml:n alikvoottia PBSC:tä jäädytetään nestetypessä tulevaa analyysiä varten.

HOITO: VAIHE 2 – AUTOLOGINEN KANTASSOLUSIIRTO

• Pakollinen toipumisaika: Potilas voi aloittaa valmistelevan hoidon kantasolusiirtoa varten vähintään neljän viikon "poissasairaalan" jälkeen konsolidaatio-/mobilisaatiokemoterapiasta kotiutumisen jälkeen.

• Annossovitettu busulfaani

  1. Busulfaaniannos tulee laskea käyttämällä korjattua painoa, joka vastaa ihannepainoa + 25 % todellisen ja ihannepainon erosta. Jos todellinen paino on pienempi kuin ihanteellinen paino, käytä todellista painoa.

  2. Busulfaanin aloitusannos (annoskohortti #1 = 1 mg/kg, annoskohortti #2 = 1,2 mg/kg, annoskohortti #3 = 1,4) annetaan yhtenä laskimonsisäisenä annoksena päivänä -10 (aamulla, klo 9.00). Annos annetaan suonensisäisenä injektiona 2 tunnin aikana avohoito-/infuusiokeskuksessa.

     1. Infuusioletku täytetään busulfaanilla, joka on laimennettu suolaliuoksella, jotta varmistetaan täydellinen annostelu 2 tunnin aikana, kuten liitteessä 10 on kuvattu.
     2. Busulfaani annetaan hyvin toimivan keskuslaskimokatetrin kautta. Busulfaani-infuusioletku tulee liittää suoraan keskuslaskimokatetrin keskiöön (ts. suoraan katetriin) varmistaakseen busulfaanin antamisen kahden tunnin ajan.
     3. Busulfaanitasot laskevat 2, 3, 4 ja 6 tunnin kuluttua busulfaaniannoksen nro 1 alkamisesta. Annoksille 4 ja 12 tasot mitataan juuri ennen infuusiota ja 2, 3, 4 ja 6 tunnin kohdalla hyvin toimivasta perifeerisestä IV. (KATSO busulfaaninäytteenotto liitteestä 9)
• Kun busulfaani on annettu päivänä -10 ja sarja seeruminäytteet on saatu, potilas kotiutetaan ACC-infuusiokeskuksesta.
• Busulfaanin annostelua jatketaan päivästä -8 alkaen ja sitä annetaan IV q6h 15 lisäannoksen ajan (yhteensä 16 annosta). UCSF:n potilaat saavat busulfaanikemoterapiaa 11 pitkän aikuisten sairaalaosastossa. Annos 2 annetaan noin klo 20. Tämä annos säädetään tavoiteannostason ja annoksen nro 1 jälkeisten farmakokineettisten tulosten perusteella. Toista annosta ei anneta ennen kuin farmakokineettiset tiedot ovat saatavilla annoksesta 1.
• PK-tutkimukset suoritetaan myös 4. ja 12. annoksen jälkeen. Lopullinen busulfaaniannoksen säätö tehdään suunnilleen annoksella #10 PK-tietojen perusteella. Joissakin tapauksissa annoksen säätäminen voi viivästyä matka-ajan tai vertailulaboratorion ongelmien vuoksi. Annosta ei säädetä tiedoista, jotka on saatu 12. annoksen jälkeen otetuista näytteistä.
• Annoksen säätäminen perustuu vertailulaboratorion suosittelemaan vakiokaavaan. Säätöjä tehdään AUC-tavoitteen saavuttamiseksi annoksilta 2–16. Annoksen muutokset laskevat ja vahvistavat kaksi lääkäriä (mukaan lukien toinen PI:stä, jos mahdollista) UCSF Medical Centerissä.

Myös Jeanine McCune Ph D. Washingtonin yliopistosta Seattlessa, WA tarkistaa säännöllisesti annossäädöt ja busulfaanilaboratorioarvot. Tri McCune on tämän tutkimuksen yhteistyökumppani ja johtaa Busulfanin farmakokinetiikan laboratoriota Seattlessa. Hän on johtava busulfaanimetabolian, farmakokinetiikan ja annostelun alalla.