Busulfan-Etoposide mirato, aumento della dose come regime di preparazione (Busulfan)

TRATTAMENTO: FASE 1 - CHEMIOTERAPIA DI CONSOLIDAMENTO

• Etoposide 10 mg/kg EV in infusione continua nell'arco di 24 ore per 4 giorni (dose totale del corso 40 mg/kg). La dose deve essere basata sul peso corretto, calcolato come segue: Ideale + 25% della differenza tra il peso effettivo e quello ideale. Se il peso effettivo è inferiore al peso ideale, utilizzare il peso effettivo. L'infusione di etoposide deve essere miscelata in soluzione fisiologica normale a una concentrazione di 0,4-0,5 mg/ml. Il volume di infusione sarà di circa 1,39 ml/kg/ora e deve essere arrotondato ai 500-1000 ml più vicini e infuso attraverso un catetere venoso centrale.
• Citarabina (ara-C) 2.000 mg/m2 EV in 2 ore ogni 12 ore x 8 dosi Giorni 1-4. Il dosaggio di citarabina deve essere basato sul peso corretto, calcolato come segue: Peso ideale + 25% della differenza tra peso reale e peso ideale. Se il peso effettivo è inferiore al peso ideale, utilizzare il peso effettivo. Iniziare in concomitanza con l'infusione di etoposide. Le dosi di citarabina devono essere miscelate in 250 ml di D5W.

Per prevenire la neurotossicità da citarabina ad alte dosi (HDAC), le dosi di citarabina saranno aggiustate in base alla funzionalità renale. La dose di citarabina sarà ridotta a 1000 mg/m2/dose se la creatinina è 1,5-1,9 mg/dL o se c'è un aumento rispetto al basale della creatinina all'inizio della citarabina di 0,6-1,1 mg/dL (esempio: aumento della creatinina al basale da 0,8 mg/dL a 1,4 mg/dL (differenza di 0,6 mg/dL)), diminuire la citarabina a 1000 mg/m2/dose. La dose di citarabina sarà ridotta a 100 mg/m2/dose se la creatinina > 2,0 mg/dL o se vi è un aumento rispetto al basale > 1,2 mg/dL. La citarabina sarà interrotta immediatamente per qualsiasi evidenza clinica di neurotossicità cerebellare (disartria, dismetria, disturbi della deambulazione).

Misure di assistenza di supporto:

• G-CSF 5 mcg/kg (peso corporeo effettivo) SQ al giorno a partire dal giorno 14. La dose verrà aumentata a 10 mcg/kg quando si raggiunge WBC > 1000/uL. G-CSF 10 mcg/kg deve quindi essere continuato fino al completamento della raccolta delle cellule staminali del sangue periferico. Tutte le dosi di G-CSF devono essere arrotondate a una dose conveniente basata su flaconcini da 300 e 480 mcg.
• Fluoromethalone 0,1% soluzione oftalmica (o farmaco equivalente) 2 gocce qid in ciascun occhio Giorni 1-6.
• Voriconazolo 200 mg PO ogni 12 ore a partire dal giorno dopo il completamento della chemioterapia (Giorno +6). Può essere utilizzata una profilassi antimicotica equivalente con itraconazolo, posaconazolo o amfotericina a base di liposomi (1 mg/kg).
• I pazienti dovrebbero essere ricoverati in stanze private quando possibile.
• Quando ANC < 500 cell/uL deve essere utilizzata una dieta rigorosa a basso contenuto di batteri.

• Cura della bocca consigliata:

  UN. Sbuffo di sale e soda

• Trasfusioni: gli standard dell'istituto devono essere seguiti per il supporto dei prodotti sanguigni. Al posto degli standard, devono essere somministrati globuli rossi concentrati per mantenere l'emoglobina >8,5 gm/dl o l'ematocrito >25%. Le piastrine devono essere trasfuse per mantenere la conta piastrinica >10-20 x 109/l. Il sangue deve essere filtrato e irradiato (3000 cGy). I pazienti sieronegativi per CMV dovrebbero ricevere emoderivati ​​sieronegativi per CMV, se disponibili.

RACCOLTA DI CELLULE STAMINALI DEL SANGUE PERIFERICHE (PBSC).

• Iniziare i prelievi quando la conta totale dei globuli bianchi supera i 10.000/µl o quando appropriato in base alla conta delle cellule CD34 periferiche (standard istituzionale)
• Mirare a un totale di 1-4 raccolte con una dose di cellule CD34 target standard di > 5 x 10 x 106/kg e una dose ottimale di cellule CD34 target di > 10 x 106/kg. La dose minima di cellule CD34 è > 3 x 106/kg. Le raccolte devono continuare fino al raggiungimento della dose di 10 x 106/kg di cellule CD34 (+) a meno che non sia clinicamente fattibile.
• Raccolta di cellule staminali: processare 18-20 L di sangue intero in 3-4 ore secondo gli standard istituzionali.
• Elaborazione PBSC: Il buffy coat viene concentrato mediante centrifugazione sulla centrifuga Beckman. Le cellule vengono sospese in terreno Normasol con il 5% di plasma autologo e il 10% di DMSO fino a una concentrazione cellulare finale di 2,5 x 108/ml. Settanta ml di aliquote vengono poste in sacchi di poliolefine e congelate in un congelatore a velocità controllata. I sacchetti vengono etichettati e quindi conservati nella fase liquida di un congelatore ad azoto liquido. Dovrebbero essere seguiti gli standard istituzionali per l'elaborazione PBSC.
• Quattro aliquote da 2 ml di PBSC saranno congelate in azoto liquido per future analisi.

TRATTAMENTO: FASE 2 - TRAPIANTO AUTOLOGO DI CELLULE STAMINALI

• Periodo di recupero obbligatorio: il paziente può iniziare la terapia di preparazione al trapianto di cellule staminali dopo un minimo di quattro settimane "fuori dall'ospedale" dalla dimissione dalla chemioterapia di consolidamento/mobilizzazione.

• Busulfano a dose aggiustata

  1. La dose di Busulfan deve essere calcolata utilizzando il peso corretto che equivale al peso ideale + 25% della differenza tra peso effettivo e peso ideale. Se il peso effettivo è inferiore al peso ideale, utilizzare il peso effettivo.

  2. La dose iniziale di busulfan (dose di coorte n. 1 = 1 mg/kg, dose di coorte n. 2 = 1,2 mg/kg, dose di coorte n. alle 9:00). La dose verrà somministrata mediante iniezione endovenosa nell'arco di 2 ore presso l'ambulatorio ambulatoriale/centro di infusione.

     1. Il tubo di infusione verrà caricato con busulfan diluito con soluzione salina per garantire una somministrazione completa nell'arco di 2 ore, come dettagliato nell'Appendice 10.
     2. Il busulfan verrà somministrato attraverso un catetere venoso centrale ben funzionante. Il tubo di infusione di busulfan deve essere collegato direttamente al raccordo del catetere venoso centrale (ad es. direttamente al catetere) per garantire la somministrazione di busulfan per due ore.
     3. I livelli di busulfan verranno estratti a 2, 3, 4 e 6 ore dall'inizio della dose n. 1 di busulfan. Per le dosi n. 4 e n. 12, i livelli verranno prelevati appena prima dell'infusione e dopo 2, 3, 4 e 6 ore, da una flebo periferica ben funzionante. (VEDERE Appendice 9 per il campionamento con busulfan)
• Dopo che il busulfan è stato somministrato il giorno -10 e sono stati ottenuti i campioni seriali di siero, il paziente verrà dimesso dal centro di infusione dell'ACC.
• La somministrazione di busulfan riprenderà a partire dal giorno -8 e verrà somministrato EV ogni 6 ore per ulteriori 15 dosi (totale 16 dosi). I pazienti dell'UCSF riceveranno la chemioterapia con busulfan nell'11 Long Adult Inpatient Unit. La dose n. 2 verrà somministrata verso le 20:00. Questa dose sarà aggiustata in base al livello di dose target e ai risultati dei dati farmacocinetici dopo la dose n. 1. La seconda dose non verrà somministrata fino a quando i dati PK non saranno disponibili dalla dose n. 1.
• Gli studi farmacocinetici verranno eseguiti anche dopo la 4a e la 12a dose. L'aggiustamento finale della dose di busulfan sarà effettuato approssimativamente alla dose n. 10, come determinato dai dati farmacocinetici. In alcuni casi, l'aggiustamento della dose può essere ritardato a causa del tempo di viaggio o di problemi con il laboratorio di riferimento. Non sarà effettuato alcun aggiustamento della dose dai dati ottenuti dai campionamenti effettuati dopo la dodicesima dose.
• Gli aggiustamenti della dose saranno basati su una formula standard come raccomandato dal laboratorio di riferimento. Verranno apportati aggiustamenti per raggiungere il livello AUC target dalle dosi 2 fino a 16. Gli aggiustamenti della dose saranno calcolati e confermati da due medici (incluso uno dei co-PI, se possibile) presso l'UCSF Medical Center.

Anche gli aggiustamenti della dose e i valori di laboratorio di busulfano saranno rivisti regolarmente da Jeanine McCune Ph D., presso l'Università di Washington, a Seattle, WA. Il Dr. McCune è un collaboratore di questo studio e gestisce il laboratorio di farmacocinetica di Busulfan a Seattle. È leader nel campo del metabolismo, della farmacocinetica e della somministrazione di Busulfan.