準備レジメンとしてのターゲットを絞った用量漸増ブスルファン - エトポシド (Busulfan)

治療: ステップ 1 - 強化化学療法

• エトポシド 10 mg/kg IV 持続注入を 24 時間かけて 4 日間 (全コース投与量 40 mg/kg)。 用量は、次のように計算された補正体重に基づく必要があります: 理想 + 実際の体重と理想体重の差の 25%。 実際の体重が理想体重よりも少ない場合は、実際の体重を使用します。 エトポシド注入は、0.4～0.5mg/mlの濃度で生理食塩水に混ぜてください。 注入量は約 1.39 ml/kg/時間で、500 ～ 1000 ml 単位で四捨五入し、中心静脈カテーテルから注入する必要があります。
• シタラビン (ara-C) 2,000 mg/m2 を 2 時間かけて IV、12 時間ごとに 8 回投与 1 ～ 4 日目。 シタラビンの投与量は、次のように計算された補正体重に基づく必要があります: 理想体重 + 実際の体重と理想体重の差の 25%。 実際の体重が理想体重よりも少ない場合は、実際の体重を使用します。エトポシドの注入と同時に開始します。 シタラビンの用量は、250 ml の D5W に混合する必要があります。

高用量シタラビン（HDAC）による神経毒性を防ぐために、シタラビンの用量は腎機能に応じて調整されます。 クレアチニンが 1.5 ～ 1.9 の場合、シタラビンの用量は 1000 mg/m2/用量に減量されます。 mg/dL、またはシタラビンの開始時にベースライン クレアチニンから 0.6 ～ 1.1 mg/dL の増加がある場合 (例: ベースライン クレアチニン 0.8 mg/dL が 1.4 mg/dL に増加 (0.6 mg/dL の差))、シタラビンを減らします。クレアチニンが 2.0 mg/dL を超える場合、またはベースラインからの増加が 1.2 mg/dL を超える場合は、シタラビンの用量を 100 mg/m2/回に減らします。小脳神経毒性（構音障害、測定障害、歩行障害）の臨床的証拠。

支持療法の措置:

• G-CSF 5 mcg/kg (実際の体重) SQ 毎日、14 日目から開始。 WBC > 1000/uL が達成された場合、用量は 10 mcg/kg に増量されます。 G-CSF 10 mcg/kg は、末梢血幹細胞の収集が完了するまで継続する必要があります。 すべての G-CSF の用量は、300 および 480mcg のバイアルサイズに基づいて都合のよい用量に切り上げる必要があります。
• フルオロメタロン 0.1% 点眼液 (または同等の薬剤) 2 滴を各眼に 1 日 1 回 1 ～ 6 日目。
• ボリコナゾール 200 mg PO Q12 時間 化学療法終了の翌日 (+6 日目) から開始。 イトラコナゾール、ポサコナゾール、またはリポソームベースのアムホテリシン（1mg/kg）による同等の抗真菌予防を使用できます。
• 患者は可能な限り個室に入院する必要があります。
• ANC < 500 cells/uL の場合は、厳格な低細菌食を使用する必要があります。

• おすすめの口内ケア：

  a.塩とソーダのスウィッシュ tid

• 輸血: 血液製剤のサポートについては、施設の基準に従う必要があります。 標準の代わりに、ヘモグロビン >8.5 gm/dl またはヘマトクリット >25% を維持するために、濃縮赤血球を投与する必要があります。 血小板数が 10-20 x 109/l を超えるように血小板を輸血する必要があります。 血液をろ過し、照射 (3000 cGy) する必要があります。 CMV 血清反応陰性の患者には、可能であれば CMV 血清反応陰性の血液製剤を投与する必要があります。

末梢血幹細胞 (PBSC) コレクション

• 総白血球数が 10,000/μl を超えたとき、または末梢 CD34 細胞数 (機関の基準) に基づいて適切なときに収集を開始します。
• 標準的なターゲット CD34 細胞用量が 5 x 10 x 106/kg を超え、最適なターゲット CD34 細胞用量が 10 x 106/kg を超えて、合計 1 ～ 4 個のコレクションを目指します。 CD34 細胞の最小投与量は > 3 x 106/kg です。 収集は、臨床的に不可能でない限り、10 x 106/kg の CD34 (+) 細胞量が達成されるまで継続する必要があります。
• 幹細胞の収集: 施設の基準に従って、18 ～ 20 L の全血を 3 ～ 4 時間かけて処理します。
• PBSC 処理: ベックマン遠心分離機での遠心分離によってバフィー コートを濃縮します。 細胞を、５％自家血漿および１０％ＤＭＳＯを含むノルマソール培地に懸濁して、最終細胞濃度を２．５×１０ ８ ／ｍｌにする。 70 ml のアリコートをポリオレフィン バッグに入れ、速度制御された冷凍庫で凍結します。 袋にラベルを付け、液体窒素冷凍庫の液相で保存します。 PBSC 処理の制度基準に従う必要があります。
• PBSC の 4 つの 2 ml アリコートは、将来の分析のために液体窒素で凍結されます。

治療: ステップ 2 - 自家幹細胞移植

• 必須の回復期間: 患者は、強化/動員化学療法からの退院後、最低 4 週間の「退院」期間に続いて、幹細胞移植の準備療法を開始することができます。

• 用量調整ブスルファン

  1. ブスルファンの投与量は、理想体重 + 実際の体重と理想体重の差の 25% に等しい補正体重を使用して計算する必要があります。 実際の体重が理想体重よりも少ない場合は、実際の体重を使用します。

  2. ブスルファンの初期用量 (用量コホート #1 = 1 mg/kg、用量コホート #2 = 1.2 mg/kg、用量コホート #3 = 1.4) は、-10 日目 (朝、午前 9 時）。 用量は、外来外来治療/輸液センターで2時間かけて静脈内注射によって投与されます。

     1. 輸液チューブは、生理食塩水で希釈したブスルファンでプライミングされ、付録 10 に詳述されているように、2 時間以上の完全な投与を確実にします。
     2. ブスルファンは、よく機能する中心静脈カテーテルを介して投与されます。 ブスルファン注入チューブは、中心静脈カテーテル ハブに直接接続する必要があります (つまり、 カテーテルに直接) 2 時間以上のブスルファン投与を確実にします。
     3. ブスルファン レベルは、ブスルファン投与 #1 の開始から 2、3、4、および 6 時間で測定されます。 用量 #4 および #12 については、点滴の直前と 2、3、4、および 6 時間後に、正常に機能している末梢 IV からレベルを測定します。 (ブスルファンのサンプリングについては付録 9 を参照)
• -10日目にブスルファンを投与し、一連の血清サンプルを採取した後、患者はACC輸液センターから退院します。
• -8日目からブスルファンの投与を再開し、6時間ごとにIVでさらに15回投与します(合計16回投与)。 UCSF の患者は、11 ロング成人入院ユニットでブスルファン化学療法を受けます。 2 回目の投与は午後 8 時頃に行われます。 この用量は、目標用量レベルと用量 #1 に続く PK データの結果に基づいて調整されます。 2 回目の投与は、1 回目の投与から PK データが得られるまで行われません。
• 4 回目と 12 回目の投与後に PK 試験も実施します。 最終的なブスルファンの用量調整は、PK データによって決定される約 10 番目の用量で行われます。 場合によっては、移動時間や参照ラボの問題により、用量調整が遅れる場合があります。 12回目の投与後に行われたサンプリングから得られたデータからの投与量調整は行われません。
• 投与量の調整は、参照検査室が推奨する標準処方に基づいて行われます。 2 回目から 16 回目までは、目標 AUC レベルを達成するために調整が行われます。 用量調整は、UCSF Medical Center で 2 人の医師 (可能であれば共同 PI の 1 人を含む) によって計算され、確認されます。

投与量の調整とブスルファンの検査値は、ワシントン大学、ワシントン州シアトルの Jeanine McCune Ph D によって定期的に見直されます。 Dr. McCune はこの試験の共同研究者であり、シアトルのブスルファン薬物動態研究所を管理しています。 彼女は、ブスルファン代謝、薬物動態および投与の分野のリーダーです。