Целенаправленное увеличение дозы бусульфана-этопозида в качестве схемы подготовки (Busulfan)

ЛЕЧЕНИЕ: ЭТАП 1 - КОНСОЛИДАЦИОННАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ

• Этопозид 10 мг/кг в/в непрерывная инфузия в течение 24 часов в течение 4 дней (общая курсовая доза 40 мг/кг). Доза должна основываться на скорректированном весе, рассчитанном следующим образом: Идеал + 25% разницы между фактическим и идеальным весом. Если фактический вес меньше идеального, используйте фактический вес. Настой этопозида следует смешивать с физиологическим раствором в концентрации 0,4–0,5 мг/мл. Объем инфузии будет составлять приблизительно 1,39 мл/кг/час, его следует округлить до ближайших 500–1000 мл и вводить через центральный венозный катетер.
• Цитарабин (ara-C) 2000 мг/м2 внутривенно в течение 2 часов каждые 12 часов x 8 доз, дни 1-4. Дозировка цитарабина должна основываться на скорректированном весе, рассчитанном следующим образом: идеальный вес + 25% разницы между фактическим и идеальным весом. Если фактический вес меньше идеального, используйте фактический вес. Начните одновременно с инфузией этопозида. Дозы цитарабина следует смешивать с 250 мл D5W.

Для предотвращения нейротоксичности высоких доз цитарабина (HDAC) дозы цитарабина будут корректироваться в зависимости от функции почек. Доза цитарабина будет снижена до 1000 мг/м2/доза, если креатинин составляет 1,5-1,9. мг/дл или при повышении исходного уровня креатинина в начале приема цитарабина на 0,6–1,1 мг/дл (пример: исходный уровень креатинина 0,8 мг/дл повышается до 1,4 мг/дл (разница 0,6 мг/дл)), уменьшите цитарабин. до 1000 мг/м2/доза. Доза цитарабина будет снижена до 100 мг/м2/доза, если креатинин > 2,0 мг/дл или если имеется повышение по сравнению с исходным уровнем > 1,2 мг/дл. Цитарабин будет немедленно прекращен при любом клинические признаки мозжечковой нейротоксичности (дизартрия, дисметрия, нарушение походки).

Меры поддерживающей терапии:

• G-CSF 5 мкг/кг (фактическая масса тела) SQ ежедневно, начиная с 14-го дня. Доза будет увеличена до 10 мкг/кг при достижении лейкоцитов > 1000/мкл. Затем следует продолжать прием Г-КСФ в дозе 10 мкг/кг до тех пор, пока не будет завершен сбор стволовых клеток периферической крови. Все дозы Г-КСФ следует округлить до удобной дозы, исходя из размеров флаконов 300 и 480 мкг.
• Фторметалон 0,1% офтальмологический раствор (или аналогичный препарат) 2 капли 4 раза в день в каждый глаз Дни 1-6.
• Вориконазол 200 мг перорально каждые 12 часов, начиная со дня после завершения химиотерапии (день +6). Можно использовать эквивалентную противогрибковую профилактику с помощью итраконазола, позаконазола или амфотерицина на основе липосом (1 мг/кг).
• По возможности пациентов следует госпитализировать в отдельные палаты.
• Строгая диета с низким содержанием бактерий должна использоваться, когда ANC < 500 клеток/мкл.

• Рекомендуемый уход за полостью рта:

  а. Соль и сода

• Переливание: необходимо соблюдать стандарты учреждения для поддержки продуктов крови. Вместо стандартов следует давать эритроцитарную массу для поддержания уровня гемоглобина >8,5 г/дл или гематокрита >25%. Тромбоциты следует переливать, чтобы поддерживать количество тромбоцитов >10-20 x 109/л. Кровь необходимо отфильтровать и облучить (3000 сГр). ЦМВ-серонегативные пациенты должны получать ЦМВ-серонегативные продукты крови, если таковые имеются.

СБОР СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ (СКСК)

• Начинайте сбор образцов, когда общее количество лейкоцитов превышает 10 000/мкл или, когда это уместно, на основании количества периферических клеток CD34 (стандарт учреждения).
• Стремитесь получить в общей сложности 1–4 коллекции со стандартной целевой дозой клеток CD34 > 5 x 10 x 106/кг и оптимальной целевой дозой клеток CD34 > 10 x 106/кг. Минимальная доза клеток CD34 составляет > 3 x 106/кг. Сборы должны продолжаться до тех пор, пока не будет достигнута доза клеток CD34 (+) 10 x 106/кг, за исключением случаев, когда это невозможно с клинической точки зрения.
• Сбор стволовых клеток: обработайте 18–20 л цельной крови в течение 3–4 часов в соответствии с установленными стандартами.
• Обработка PBSC: лейкоцитарную пленку концентрируют центрифугированием на центрифуге Beckman. Клетки суспендируют в среде Normasol с 5% аутологичной плазмой и 10% ДМСО до конечной концентрации клеток 2,5×108/мл. Аликвоты по семьдесят мл помещают в полиолефиновые пакеты и замораживают в морозильной камере с регулируемой скоростью. Пакеты маркируют, а затем хранят в жидкой фазе в морозильной камере с жидким азотом. Следует соблюдать институциональный стандарт для обработки PBSC.
• Четыре аликвоты по 2 мл PBSC будут заморожены в жидком азоте для последующего анализа.

ЛЕЧЕНИЕ: ЭТАП 2 - АУТОЛОГИЧНАЯ ПЕРЕСАДКА СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК

• Обязательный восстановительный период: пациент может начать подготовительную терапию к трансплантации стволовых клеток по прошествии как минимум четырех недель «внебольничного» времени после выписки из химиотерапии консолидации/мобилизации.

• Бусульфан с поправкой на дозу

  1. Дозу бусульфана следует рассчитывать с использованием скорректированного веса, который равен идеальному весу + 25% разницы между фактическим и идеальным весом. Если фактический вес меньше идеального, используйте фактический вес.

  2. Начальная доза бусульфана (доза для группы № 1 = 1 мг/кг, доза для группы № 2 = 1,2 мг/кг, доза для группы № 3 = 1,4) будет вводиться однократно внутривенно в день -10 (утром, в 9:00). Доза будет вводиться внутривенной инъекцией в течение 2 часов в амбулаторном амбулаторном/инфузионном центре.

     1. Инфузионная трубка будет заполнена бусульфаном, разведенным физиологическим раствором, чтобы обеспечить полное введение в течение 2 часов, как подробно описано в Приложении 10.
     2. Бусульфан будет вводиться через хорошо функционирующий центральный венозный катетер. Инфузионная трубка бусульфана должна быть подсоединена непосредственно к центральному венозному катетеру (т. непосредственно в катетер) для обеспечения введения бусульфана в течение двух часов.
     3. Уровни бусульфана будут определяться через 2, 3, 4 и 6 часов после начала приема дозы бусульфана № 1. Для доз № 4 и № 12 уровни будут взяты непосредственно перед инфузией и через 2, 3, 4 и 6 часов из хорошо функционирующей периферической внутривенной системы. (См. Приложение 9 для отбора проб бусульфана)
• После введения бусульфана на 10-й день и получения серийных образцов сыворотки пациент будет выписан из инфузионного центра АСС.
• Дозирование бусульфана возобновится, начиная с 8-го дня, и будет вводиться внутривенно каждые 6 часов для дополнительных 15 доз (всего 16 доз). Пациенты UCSF будут получать химиотерапию бусульфаном в стационарном отделении для взрослых 11 Long. Доза № 2 будет вводиться примерно в 20:00. Эта доза будет скорректирована на основе целевого уровня дозы и результатов данных фармакокинетики после дозы № 1. Вторая доза не будет введена до тех пор, пока не будут доступны фармакокинетические данные дозы №1.
• Фармакокинетические исследования также будут проводиться после 4-й и 12-й доз. Окончательная коррекция дозы бусульфана будет производиться примерно при дозе № 10, как определено по данным фармакокинетики. В некоторых случаях коррекция дозы может быть отложена из-за времени в пути или проблем в референс-лаборатории. Корректировка дозы не будет производиться на основании данных, полученных при отборе проб после 12-й дозы.
• Коррекция дозы будет основываться на стандартной формуле, рекомендованной референс-лабораторией. Будут внесены коррективы для достижения целевого уровня AUC от доз 2 до 16. Корректировка дозы будет рассчитана и подтверждена двумя врачами (включая одного из со-PI, если это возможно) в Медицинском центре UCSF.

Корректировка дозы и лабораторные значения бусульфана также будут регулярно проверяться доктором наук Джанин МакКьюн из Вашингтонского университета в Сиэтле, штат Вашингтон. Доктор МакКьюн является соавтором этого исследования и руководит лабораторией фармакокинетики бусульфана в Сиэтле. Она является лидером в области метаболизма, фармакокинетики и введения бусульфана.