Målrettet, dose-eskalerende busulfan-etoposid som forberedelsesregime (Busulfan)

BEHANDLING: TRINN 1 - KONSOLIDERINGSKEMOTERAPI

• Etoposid 10 mg/kg IV kontinuerlig infusjon over 24 timer i 4 dager (total kursdose 40 mg/kg). Dose bør baseres på korrigert vekt, beregnet som følger: Ideal + 25 % av differansen mellom faktisk og ideell vekt. Hvis faktisk er mindre enn idealvekt, bruk faktisk vekt. Etoposid infusjon bør blandes i vanlig saltvann i en konsentrasjon på 0,4-0,5 mg/ml. Infusjonsvolumet vil være ca. 1,39 ml/kg/time og bør avrundes til nærmeste 500-1000 ml og infunderes gjennom et sentralt venekateter.
• Cytarabin (ara-C) 2000 mg/m2 IV over 2 timer q 12 timer x 8 doser Dag 1-4. Cytarabindosering bør baseres på korrigert vekt, beregnet som følger: Idealvekt + 25 % av differansen mellom faktisk og ideell vekt. Hvis den faktiske vekten er mindre enn idealvekten, bruk faktisk vekt. Begynn samtidig med infusjon av etoposid. Cytarabindoser skal blandes i 250 ml D5W.

For å forhindre nevrotoksisitet fra høydose cytarabin (HDAC), vil cytarabindoser justeres i henhold til nyrefunksjonen. Dosen av cytarabin reduseres til 1000 mg/m2/dose dersom kreatinin er 1,5-1,9 mg/dL eller hvis det er en økning fra baseline kreatinin ved start av cytarabin på 0,6-1,1 mg/dL (eksempel: baseline kreatinin 0,8 mg/dL økning til 1,4 mg/dL (forskjell på 0,6 mg/dL)), redusere cytarabin til 1000 mg/m2/dose. Dosen av cytarabin vil reduseres til 100 mg/m2/dose dersom kreatinin > 2,0 mg/dL eller hvis det er en økning fra baseline > 1,2 mg/dL. Cytarabin vil seponeres umiddelbart ved evt. kliniske bevis på cerebellar nevrotoksisitet (dysartri, dysmetri, gangforstyrrelse).

Støttende omsorgstiltak:

• G-CSF 5 mcg/kg (faktisk kroppsvekt) SQ daglig fra dag 14. Dosen vil økes til 10 mcg/kg når WBC > 1000/uL er oppnådd. G-CSF 10 mcg/kg bør deretter fortsettes til innsamlingen av stamceller fra perifert blod er fullført. Alle G-CSF-doser bør rundes opp til en passende dose basert på hetteglassstørrelser på 300 og 480 mcg.
• Fluormetalon 0,1 % oftalmisk oppløsning (eller tilsvarende medisin) 2 dråper qid til hvert øye Dag 1-6.
• Vorikonazol 200 mg PO Q12 timer fra dagen etter avsluttet kjemoterapi (dag +6). Ekvivalent anti-soppprofylakse med itrakonazol, posakonazol eller liposombasert amfotericin (1mg/kg) kan brukes.
• Pasienter bør legges inn på private rom når det er mulig.
• Strengt lavbakteriediett bør brukes når ANC < 500 celler/uL.

• Anbefalt munnpleie:

  en. Salt og brus swish tid

• Transfusjoner: Institusjonens standarder bør følges for blodproduktstøtte. I stedet for standarder bør pakkede røde blodlegemer gis for å opprettholde hemoglobin >8,5 g/dl eller hematokrit >25 %. Blodplater bør transfunderes for å holde blodplateantallet >10-20 x 109/l. Blod skal filtreres og bestråles (3000 cGy). CMV-seronegative pasienter bør få CMV-seronegative blodprodukter hvis tilgjengelig.

INNSAMLING AV PERIFERT BLODSTAMCELL (PBSC).

• Begynn innsamlingen når det totale antallet hvite blodlegemer overstiger 10 000/µl eller når det er hensiktsmessig basert på perifere CD34-celletall (institusjonell standard)
• Mål for totalt 1-4 samlinger med en standard mål-CD34-celledose på > 5 x 10 x 106/kg og en optimal mål-CD34-celledose på > 10 x 106/kg. Minimum CD34-celledose er > 3 x 106/kg. Innsamlingen bør fortsette til 10 x 106/kg CD34 (+) celledose er oppnådd med mindre det ikke er klinisk mulig.
• Stamcelleinnsamling: Behandle 18-20 L fullblod i løpet av 3-4 timer i henhold til institusjonelle standarder.
• PBSC-behandling: Buffy-coaten konsentreres ved sentrifugering på Beckman-sentrifuge. Celler suspenderes i Normasol-medier med 5 % autologt plasma og 10 % DMSO til en endelig cellekonsentrasjon på 2,5 x 108/ml. Sytti ml alikvoter plasseres i polyolefinposer og fryses i en fryser med kontrollert hastighet. Posene merkes og lagres deretter i flytende fase av en fryser med flytende nitrogen. Institusjonell standard for PBSC-behandling bør følges.
• Fire 2 ml alikvoter av PBSC vil bli frosset i flytende nitrogen for fremtidig analyse.

BEHANDLING: TRINN 2 - AUTOLOG STAMCELLETRANSPLANTERING

• Obligatorisk restitusjonsperiode: Pasienten kan starte forberedende behandling for stamcelletransplantasjon etter minimum fire uker "utenfor sykehus" etter utskrivning fra konsoliderings-/mobiliseringskjemoterapi.

• Dosejustert Busulfan

  1. Busulfandosen skal beregnes ved å bruke den korrigerte vekten som tilsvarer idealvekt + 25 % av forskjellen mellom faktisk og ideell vekt. Hvis den faktiske vekten er mindre enn idealvekten, bruk faktisk vekt.

  2. Startdosen av busulfan (dosekohort #1 = 1 mg/kg, dosekohort #2 = 1,2 mg/kg, dosekohort #3 = 1,4) vil bli gitt som en enkelt intravenøs dose på dag -10 (om morgenen, klokken 9.00). Dosen vil bli administrert ved intravenøs injeksjon over 2 timer i poliklinisk ambulant behandling/infusjonssenter.

     1. Infusjonsslangen vil bli primet med busulfan fortynnet med saltvann for å sikre fullstendig administrering over 2 timer som beskrevet i vedlegg 10.
     2. Busulfanet vil bli administrert gjennom et velfungerende sentralt venekateter. Busulfan-infusjonsslangen bør kobles direkte til det sentrale venekateteret (dvs. direkte til kateteret) for å sikre busulfanadministrasjon over to timer.
     3. Busulfan-nivåer vil trekkes 2, 3, 4 og 6 timer fra starten av Busulfan-dose #1. For dose #4 og #12 vil nivåene bli tatt rett før infusjon og etter 2, 3, 4 og 6 timer, fra en velfungerende perifer IV. (SE Vedlegg 9 for prøvetaking av busulfan)
• Etter at busulfan er administrert på dag -10, og serumprøvene er tatt, vil pasienten bli utskrevet fra ACC-infusjonssenteret.
• Busulfan-dosering vil gjenopptas fra dag -8 og vil bli gitt IV q6t for ytterligere 15 doser (totalt 16 doser). Pasienter ved UCSF vil motta busulfan kjemoterapi på 11 Long Adult Inpatient Unit. Dose #2 vil bli administrert ca kl. 20.00. Denne dosen vil bli justert basert på måldosenivå og PK-dataresultater etter dose #1. Den andre dosen vil ikke bli gitt før PK-data er tilgjengelig fra dose #1.
• PK-studier vil også bli utført etter 4. og 12. dose. Den endelige dosejusteringen av busulfan vil bli gjort ved omtrentlig dose #10 som bestemt av farmakokinetiske data. I noen tilfeller kan dosejusteringen bli forsinket på grunn av reisetid eller problemer ved referanselaboratoriet. Ingen dosejusteringer vil bli foretatt fra data innhentet fra prøver tatt etter den 12. dosen.
• Dosejusteringer vil være basert på en standardformel som anbefalt av referanselaboratoriet. Justeringer vil bli gjort for å oppnå mål-AUC-nivået fra dose 2 til 16. Dosejusteringer vil bli beregnet og bekreftet av to leger (inkludert en av co-PI-ene, hvis mulig) ved UCSF Medical Center.

Dosejusteringer og busulfan laboratorieverdier vil også bli gjennomgått regelmessig av Jeanine McCune Ph D., ved University of Washington, i Seattle, WA. Dr. McCune er en samarbeidspartner i denne studien og leder Busulfan farmakokinetikklaboratoriet i Seattle. Hun er ledende innen Busulfan-metabolisme, farmakokinetikk og administrasjon.