Cílený, dávka-eskalace busulfan-etoposid jako přípravný režim (Busulfan)

LÉČBA: 1. KROK - KONSOLIDAČNÍ CHEMOTERAPIE

• Etoposid 10 mg/kg IV kontinuální infuze po dobu 24 hodin po dobu 4 dnů (celková dávka 40 mg/kg). Dávka by měla vycházet z korigované hmotnosti, vypočítané následovně: Ideální + 25 % rozdílu mezi skutečnou a ideální hmotností. Pokud je skutečná hmotnost nižší než ideální hmotnost, použijte skutečnou hmotnost. Infuze etoposidu by měla být smíchána v normálním fyziologickém roztoku v koncentraci 0,4-0,5 mg/ml. Objem infuze bude přibližně 1,39 ml/kg/hodinu a měl by být zaokrouhlen na nejbližších 500-1000 ml a měl by být podán centrálním žilním katetrem.
• Cytarabin (ara-C) 2 000 mg/m2 IV během 2 h q 12 h x 8 dávek Dny 1-4. Dávkování cytarabinu by mělo být založeno na korigované hmotnosti, vypočítané následovně: Ideální hmotnost + 25 % rozdílu mezi skutečnou a ideální hmotností. Pokud je skutečná hmotnost nižší než ideální hmotnost, použijte skutečnou hmotnost. Začněte souběžně s infuzí etoposidu. Dávky cytarabinu by měly být smíchány ve 250 ml D5W.

Aby se zabránilo neurotoxicitě z vysokých dávek cytarabinu (HDAC), budou dávky cytarabinu upraveny podle funkce ledvin. Dávka cytarabinu se sníží na 1000 mg/m2/dávku, pokud je kreatinin 1,5-1,9 mg/dl nebo pokud dojde ke zvýšení kreatininu oproti výchozí hodnotě na začátku podávání cytarabinu o 0,6–1,1 mg/dl (příklad: výchozí hodnota kreatininu 0,8 mg/dl zvýšení na 1,4 mg/dl (rozdíl 0,6 mg/dl)), snižte cytarabinu na 1000 mg/m2/dávku. Dávka cytarabinu bude snížena na 100 mg/m2/dávka, pokud kreatinin > 2,0 mg/dl nebo pokud dojde ke zvýšení od výchozí hodnoty > 1,2 mg/dl. klinické známky cerebelární neurotoxicity (dysartrie, dysmetrie, poruchy chůze).

Opatření podpůrné péče:

• G-CSF 5 mcg/kg (skutečná tělesná hmotnost) SQ denně počínaje dnem 14. Když je dosaženo WBC > 1000/ul, dávka se zvýší na 10 mcg/kg. G-CSF 10 mcg/kg by pak mělo pokračovat, dokud nebude dokončen odběr kmenových buněk z periferní krve. Všechny dávky G-CSF by měly být zaokrouhleny nahoru na vhodnou dávku založenou na velikostech lahviček 300 a 480 mcg.
• Fluorometalon 0,1% oční roztok (nebo ekvivalentní lék) 2 kapky qid do každého oka Dny 1-6.
• Vorikonazol 200 mg PO Q12 hodin počínaje dnem po ukončení chemoterapie (den +6). Lze použít ekvivalentní protiplísňovou profylaxi s itrakonazolem, posakonazolem nebo amfotericinem na bázi liposomů (1 mg/kg).
• Pacienti by měli být pokud možno hospitalizováni v soukromých pokojích.
• Pokud je ANC < 500 buněk/ul, měla by být použita přísná nízkobakteriální dieta.

• Doporučená péče o ústa:

  A. Sůl a soda svištění tid

• Transfuze: Při podpoře krevních produktů by měly být dodržovány standardy instituce. Místo standardů by měly být podávány balené erytrocyty k udržení hemoglobinu > 8,5 g/dl nebo hematokritu > 25 %. Krevní destičky by měly být podány transfuzí, aby byl počet destiček >10-20 x 109/l. Krev by měla být filtrována a ozářena (3000 cGy). CMV séronegativní pacienti by měli dostávat CMV-séronegativní krevní produkty, pokud jsou k dispozici.

ODBĚR PERIFERNÍCH KMENOVÝCH BUNĚK (PBSC).

• Začněte s odběry, když celkový počet bílých krvinek překročí 10 000/µl nebo pokud je to vhodné na základě počtu periferních buněk CD34 (ústavní standard)
• Zaměřte se na celkem 1–4 odběry se standardní cílovou dávkou buněk CD34 > 5 x 10 x 106/kg a optimální dávkou buněk CD34 > 10 x 106/kg. Minimální dávka CD34 buněk je > 3 x 106/kg. Odběry by měly pokračovat, dokud není dosaženo dávky 10 x 106/kg CD34 (+) buněk, pokud to není klinicky proveditelné.
• Odběr kmenových buněk: Zpracujte 18-20 l plné krve během 3-4 hodin podle institucionálních standardů.
• Zpracování PBSC: Buffy coat se koncentruje odstředěním na odstředivce Beckman. Buňky se suspendují v médiu Normasol s 5 % autologní plazmy a 10 % DMSO do konečné buněčné koncentrace 2,5 x 108/ml. 70 ml alikvoty se umístí do polyolefinových sáčků a zmrazí se v mrazáku s řízenou rychlostí. Sáčky jsou označeny a poté uloženy v kapalné fázi mrazáku na kapalný dusík. Je třeba dodržovat institucionální standard pro zpracování PBSC.
• Čtyři 2 ml alikvoty PBSC budou zmrazeny v kapalném dusíku pro budoucí analýzu.

LÉČBA: KROK 2 - AUTOLOGNÍ TRANSPLANTACE KMENOVÝCH BUNĚK

• Povinná doba zotavení: Pacient může zahájit přípravnou terapii pro transplantaci kmenových buněk po uplynutí minimálně čtyř týdnů „mimo nemocnici“ od propuštění z konsolidační/mobilizační chemoterapie.

• Busulfan s upravenou dávkou

  1. Dávku busulfanu je třeba vypočítat pomocí korigované hmotnosti, která se rovná ideální hmotnosti + 25 % rozdílu mezi skutečnou a ideální hmotností. Pokud je skutečná hmotnost nižší než ideální hmotnost, použijte skutečnou hmotnost.

  2. Počáteční dávka busulfanu (dávková kohorta č. 1 = 1 mg/kg, dávková kohorta č. 2 = 1,2 mg/kg, dávková kohorta č. 3 = 1,4) bude podána jako jedna intravenózní dávka v den -10 (ráno, v 9:00). Dávka bude podávána intravenózní injekcí po dobu 2 hodin v ambulantním/infuzním centru.

     1. Infuzní hadička bude naplněna busulfanem zředěným fyziologickým roztokem, aby bylo zajištěno úplné podání během 2 hodin, jak je podrobně uvedeno v příloze 10.
     2. Busulfan bude podáván přes dobře fungující centrální žilní katétr. Infuzní hadička busulfanu by měla být připojena přímo k hrdlu centrálního žilního katétru (tj. přímo do katétru), aby bylo zajištěno podávání busulfanu po dobu dvou hodin.
     3. Hladiny busulfanu se sníží za 2, 3, 4 a 6 hodin od začátku dávky busulfanu #1. U dávek #4 a #12 budou hladiny odebírány těsně před infuzí a po 2, 3, 4 a 6 hodinách z dobře fungující periferní IV. (Viz dodatek 9 pro odběr vzorků busulfanu)
• Po podání busulfanu v den -10 a získání sériových vzorků séra bude pacient propuštěn z infuzního centra ACC.
• Dávkování busulfanu bude obnoveno počínaje dnem -8 a bude podáváno IV každých 6 hodin pro dalších 15 dávek (celkem 16 dávek). Pacienti na UCSF dostanou busulfanovou chemoterapii na 11 Long Adult Inpatient Unit. Dávka č. 2 bude podána přibližně ve 20 hodin. Tato dávka bude upravena na základě cílové úrovně dávky a výsledků PK dat po dávce #1. Druhá dávka nebude podána, dokud nebudou k dispozici farmakokinetické údaje z dávky #1.
• Farmakokinetické studie budou také provedeny po 4. a 12. dávce. Konečná úprava dávky busulfanu bude provedena přibližně v dávce #10, jak je stanoveno na základě PK dat. V některých případech může být úprava dávky zpožděna kvůli době cesty nebo problémům v referenční laboratoři. Z údajů získaných z odběrů vzorků provedených po 12. dávce nebude provedena žádná úprava dávky.
• Úpravy dávky budou založeny na standardním vzorci doporučeném referenční laboratoří. Úpravy budou provedeny pro dosažení cílové hladiny AUC od dávek 2 až 16. Úpravy dávky budou vypočteny a potvrzeny dvěma lékaři (včetně jednoho z co-PI, pokud je to možné) v UCSF Medical Center.

Úpravy dávek a laboratorní hodnoty busulfanu budou také pravidelně přezkoumávány Jeanine McCune Ph D. z University of Washington, Seattle, WA. Dr. McCune je spolupracovníkem této studie a řídí farmakokinetickou laboratoř busulfanu v Seattlu. Je lídrem v oblasti metabolismu busulfanu, farmakokinetiky a podávání.