Ukierunkowany, zwiększający dawkę busulfan-etopozyd jako schemat przygotowawczy (Busulfan)

LECZENIE: ETAP 1 - CHEMIOTERAPIA KONSOLIDACYJNA

• Etopozyd 10 mg/kg dożylny ciągły wlew przez 24 godziny przez 4 dni (całkowita dawka kursu 40 mg/kg). Dawkę należy ustalić na podstawie masy ciała skorygowanej, obliczonej w następujący sposób: waga idealna + 25% różnicy między wagą rzeczywistą a idealną. Jeśli waga rzeczywista jest mniejsza niż waga idealna, użyj wagi rzeczywistej. Infuzję etopozydu należy wymieszać z roztworem soli fizjologicznej w stężeniu 0,4-0,5 mg/ml. Objętość infuzji wyniesie około 1,39 ml/kg mc./godz. i należy ją zaokrąglić do najbliższych 500-1000 ml, a infuzję należy podawać przez centralny cewnik żylny.
• Cytarabina (ara-C) 2000 mg/m2 dożylnie w ciągu 2 godzin co 12 godzin x 8 dawek w dniach 1-4. Dawkowanie cytarabiny należy ustalić na podstawie skorygowanej masy ciała, obliczonej w następujący sposób: masa idealna + 25% różnicy między masą rzeczywistą a idealną. Jeśli rzeczywista waga jest mniejsza niż waga idealna, należy użyć wagi rzeczywistej. Rozpocząć równolegle z infuzją etopozydu. Dawki cytarabiny należy wymieszać w 250 ml D5W.

Aby zapobiec neurotoksyczności dużych dawek cytarabiny (HDAC), dawki cytarabiny będą dostosowywane do czynności nerek. Dawka cytarabiny zostanie zmniejszona do 1000 mg/m2/dawkę, jeśli kreatynina wynosi 1,5-1,9 mg/dl lub jeśli na początku podawania cytarabiny nastąpi wzrost stężenia kreatyniny w stosunku do wartości wyjściowej o 0,6-1,1 mg/dl (przykład: stężenie kreatyniny w punkcie wyjściowym wzrośnie do 1,4 mg/dl (różnica 0,6 mg/dl)), zmniejsz dawkę cytarabiny do 1000 mg/m2 pc./dawkę. Dawka cytarabiny zostanie zmniejszona do 100 mg/m2 pc./dawkę, jeśli stężenie kreatyniny > 2,0 mg/dl lub jeśli stężenie kreatyniny wzrośnie > 1,2 mg/dl w porównaniu z wartością wyjściową. Cytarabina zostanie natychmiast odstawiona w przypadku kliniczne objawy neurotoksyczności móżdżku (dyzartria, dysmetria, zaburzenia chodu).

Środki wspomagające opiekę:

• G-CSF 5 mcg/kg (rzeczywista masa ciała) SQ codziennie począwszy od dnia 14. Dawka zostanie zwiększona do 10 mcg/kg, gdy WBC > 1000/ul. Następnie należy kontynuować podawanie G-CSF 10 mcg/kg, aż do zakończenia pobierania komórek macierzystych krwi obwodowej. Wszystkie dawki G-CSF należy zaokrąglić w górę do dogodnej dawki na podstawie wielkości fiolek 300 i 480 mcg.
• Fluorometalon 0,1% roztwór oftalmiczny (lub równoważny lek) 2 krople 4 razy dziennie do każdego oka Dni 1-6.
• Worykonazol 200 mg doustnie co 12 godzin począwszy od następnego dnia po zakończeniu chemioterapii (dzień +6). Można zastosować równoważną profilaktykę przeciwgrzybiczą z itrakonazolem, pozakonazolem lub amfoterycyną na bazie liposomów (1 mg/kg mc.).
• W miarę możliwości pacjenci powinni być hospitalizowani w pokojach prywatnych.
• Ścisłą dietę niskobakteryjną należy stosować, gdy ANC < 500 komórek/ul.

• Zalecana pielęgnacja ust:

  A. Sól i napoje gazowane

• Transfuzje: W przypadku wsparcia produktów krwiopochodnych należy przestrzegać standardów instytucji. Zamiast standardów należy podawać koncentraty krwinek czerwonych, aby utrzymać stężenie hemoglobiny >8,5 gm/dl lub hematokryt >25%. Płytki krwi należy przetaczać tak, aby liczba płytek krwi była >10-20 x 109/l. Krew należy przefiltrować i napromieniować (3000 cGy). Pacjenci seronegatywni w kierunku CMV powinni otrzymywać produkty krwiopochodne seronegatywne w kierunku CMV, jeśli są dostępne.

KOLEKCJA KOMÓREK MACIERZYSTYCH KRWI OBWODOWEJ (PBSC).

• Rozpocząć pobieranie krwi, gdy całkowita liczba białych krwinek przekroczy 10 000/µl lub w stosownych przypadkach w oparciu o liczbę obwodowych komórek CD34 (standard instytucjonalny)
• Cel: łącznie 1-4 pobrań ze standardową docelową dawką komórek CD34 > 5 x 10 x 106/kg i optymalną docelową dawką komórek CD34 > 10 x 106/kg. Minimalna dawka komórek CD34 wynosi > 3 x 106/kg. Zbieranie należy kontynuować aż do osiągnięcia dawki komórek CD34(+) 10 x 106/kg, chyba że nie jest to klinicznie wykonalne.
• Pobieranie komórek macierzystych: Przetwarzaj 18-20 l pełnej krwi w ciągu 3-4 godzin zgodnie ze standardami instytucji.
• Przetwarzanie PBSC: kożuszek leukocytarny zatężono przez odwirowanie w wirówce Beckmana. Komórki zawiesza się w pożywce Normasol z 5% autologicznym osoczem i 10% DMSO do końcowego stężenia komórek 2,5 x 108/ml. Siedemdziesiąt ml porcje umieszcza się w torebkach poliolefinowych i zamraża w zamrażarce o kontrolowanej szybkości. Worki są etykietowane, a następnie przechowywane w fazie ciekłej zamrażarki z ciekłym azotem. Należy przestrzegać instytucjonalnego standardu przetwarzania PBSC.
• Cztery porcje 2 ml PBSC zostaną zamrożone w ciekłym azocie do przyszłej analizy.

LECZENIE: KROK 2 - AUTOLOGICZNY PRZESZCZEP KOMÓREK MACIERZYSTYCH

• Obowiązkowy okres rekonwalescencji: Pacjent może rozpocząć terapię przygotowującą do przeszczepu komórek macierzystych po co najmniej czterech tygodniach „pozaszpitalnego” okresu od wypisu z chemioterapii konsolidacyjnej/mobilizacyjnej.

• Dostosowana dawka busulfanu

  1. Dawkę busulfanu należy obliczyć na podstawie skorygowanej masy ciała, która równa się masie idealnej + 25% różnicy między masą rzeczywistą a masą idealną. Jeśli rzeczywista waga jest mniejsza niż waga idealna, użyj wagi rzeczywistej.

  2. Początkowa dawka busulfanu (kohorta dawki nr 1 = 1 mg/kg, kohorta dawki nr 2 = 1,2 mg/kg, kohorta dawki nr 3 = 1,4) zostanie podana jako pojedyncza dawka dożylna w dniu -10 (rano, o 9:00). Dawka zostanie podana we wstrzyknięciu dożylnym w ciągu 2 godzin w Ambulatoryjnej Opieki Zdrowotnej/Centrum Infuzyjnym.

     1. Rury infuzyjne zostaną wypełnione busulfanem rozcieńczonym solą fizjologiczną, aby zapewnić całkowite podanie w ciągu 2 godzin, jak opisano w Załączniku 10.
     2. Busulfan będzie podawany przez dobrze funkcjonujący cewnik do żyły centralnej. Przewód infuzyjny busulfanu należy podłączyć bezpośrednio do kielicha centralnego cewnika żylnego (tj. bezpośrednio do cewnika), aby zapewnić podawanie busulfanu przez dwie godziny.
     3. Stężenia busulfanu zostaną pobrane po 2, 3, 4 i 6 godzinach od rozpoczęcia dawki nr 1 busulfanu. W przypadku dawek #4 i #12 poziomy zostaną pobrane tuż przed infuzją oraz po 2, 3, 4 i 6 godzinach z dobrze działającego obwodowego IV. (PATRZ Załącznik 9 dotyczący pobierania próbek busulfanu)
• Po podaniu busulfanu w dniu -10 i pobraniu seryjnych próbek surowicy pacjent zostanie wypisany z centrum infuzyjnego ACC.
• Dawkowanie busulfanu zostanie wznowione począwszy od dnia -8 i będzie podawane dożylnie co 6 godzin przez dodatkowe 15 dawek (łącznie 16 dawek). Pacjenci w UCSF otrzymają chemioterapię busulfanem na oddziale szpitalnym 11 Long Adult. Dawka nr 2 zostanie podana około godziny 20:00. Ta dawka zostanie dostosowana w oparciu o poziom dawki docelowej i wyniki danych PK po dawce nr 1. Druga dawka nie zostanie podana, dopóki nie będą dostępne dane farmakokinetyczne od dawki nr 1.
• Badania farmakokinetyczne zostaną również przeprowadzone po 4. i 12. dawce. Ostateczne dostosowanie dawki busulfanu zostanie dokonane przy dawce w przybliżeniu #10, jak określono na podstawie danych PK. W niektórych przypadkach dostosowanie dawki może być opóźnione z powodu czasu podróży lub problemów w laboratorium referencyjnym. Żadne dostosowanie dawki nie będzie dokonywane na podstawie danych uzyskanych z próbek pobranych po podaniu 12. dawki.
• Dostosowanie dawki będzie oparte na standardowej recepturze zalecanej przez laboratorium referencyjne. Zostaną wprowadzone korekty w celu osiągnięcia docelowego poziomu AUC od dawek 2 do 16. Dostosowanie dawki zostanie obliczone i potwierdzone przez dwóch lekarzy (w tym, jeśli to możliwe, jednego z współ-PI) w Centrum Medycznym UCSF.

Dostosowanie dawki i wartości laboratoryjne busulfanu będą również regularnie przeglądane przez dr Jeanine McCune z University of Washington w Seattle w stanie Waszyngton. Dr McCune jest współpracownikiem tego badania i kieruje laboratorium farmakokinetyki Busulfanu w Seattle. Jest liderem w dziedzinie metabolizmu, farmakokinetyki i podawania busulfanu.