Busulfán-etopósido de aumento de dosis dirigido como régimen de preparación (Busulfan)

TRATAMIENTO: PASO 1 - QUIMIOTERAPIA DE CONSOLIDACIÓN

• Etopósido 10 mg/kg IV en infusión continua durante 24 horas durante 4 días (dosis total del ciclo 40 mg/kg). La dosis debe basarse en el peso corregido, calculado de la siguiente manera: Ideal + 25 % de la diferencia entre el peso real y el ideal. Si el peso real es menor que el peso ideal, utilice el peso real. La perfusión de etopósido debe mezclarse con solución salina normal a una concentración de 0,4-0,5 mg/ml. El volumen de perfusión será de aproximadamente 1,39 ml/kg/hora y se debe redondear a los 500-1000 ml más cercanos e infundirse a través de un catéter venoso central.
• Citarabina (ara-C) 2000 mg/m2 IV durante 2 h cada 12 h x 8 dosis Días 1-4. La dosis de citarabina debe basarse en el peso corregido, calculado de la siguiente manera: Peso ideal + 25 % de la diferencia entre el peso real y el ideal. Si el peso real es menor que el peso ideal, use el peso real. Comience simultáneamente con la infusión de etopósido. Las dosis de citarabina deben mezclarse en 250 ml de D5W.

Para prevenir la neurotoxicidad de la citarabina en dosis altas (HDAC), las dosis de citarabina se ajustarán de acuerdo con la función renal. La dosis de citarabina se reducirá a 1000 mg/m2/dosis si la creatinina es 1,5-1,9 mg/dL o si hay un aumento desde la creatinina basal al inicio de la citarabina de 0,6-1,1 mg/dL (ejemplo: aumento de 0,8 mg/dL de creatinina basal a 1,4 mg/dL (diferencia de 0,6 mg/dL)), disminuya la citarabina a 1000 mg/m2/dosis. La dosis de citarabina se reducirá a 100 mg/m2/dosis si la creatinina es > 2,0 mg/dl o si hay un aumento desde el valor inicial > 1,2 mg/dl. La citarabina se suspenderá inmediatamente por cualquier evidencia clínica de neurotoxicidad cerebelosa (disartria, dismetría, alteración de la marcha).

Medidas de atención de apoyo:

• G-CSF 5 mcg/kg (peso corporal real) SQ diariamente a partir del día 14. La dosis se aumentará a 10 mcg/kg cuando se logre WBC > 1000/uL. Luego se debe continuar con 10 mcg/kg de G-CSF hasta que se haya completado la recolección de células madre de sangre periférica. Todas las dosis de G-CSF deben redondearse a una dosis conveniente según los tamaños de los viales de 300 y 480 mcg.
• Fluoromethalone 0.1% solución oftálmica (o medicamento equivalente) 2 gotas qid a cada ojo Días 1-6.
• Voriconazol 200 mg PO Q12 horas a partir del día siguiente a la finalización de la quimioterapia (Día +6). Se puede utilizar una profilaxis antifúngica equivalente con itraconazol, posaconazol o anfotericina basada en liposomas (1 mg/kg).
• Los pacientes deben ser hospitalizados en habitaciones privadas cuando sea posible.
• Se debe usar una dieta estricta baja en bacterias cuando ANC < 500 células/uL.

• Cuidado bucal recomendado:

  a. Sal y soda swish tid

• Transfusiones: se deben seguir los estándares de la institución para el apoyo de productos sanguíneos. En lugar de los estándares, se deben administrar concentrados de glóbulos rojos para mantener la hemoglobina >8,5 g/dl o el hematocrito >25%. Se debe transfundir plaquetas para mantener el recuento de plaquetas >10-20 x 109/l. La sangre debe filtrarse e irradiarse (3000 cGy). Los pacientes seronegativos para CMV deben recibir hemoderivados seronegativos para CMV, si están disponibles.

RECOLECCIÓN DE CÉLULAS MADRE DE SANGRE PERIFÉRICA (PBSC)

• Comience las recolecciones cuando el conteo total de glóbulos blancos exceda 10,000/µl o cuando sea apropiado en base al conteo de células CD34 periféricas (estándar institucional)
• Trate de obtener un total de 1 a 4 colecciones con una dosis objetivo estándar de células CD34 de > 5 x 10 x 106/kg y una dosis objetivo óptima de células CD34 de > 10 x 106/kg. La dosis mínima de células CD34 es > 3 x 106/kg. Las recolecciones deben continuar hasta que se logre una dosis de 10 x 106/kg de células CD34 (+), a menos que no sea clínicamente factible.
• Recolección de células madre: procese de 18 a 20 L de sangre completa durante 3 a 4 horas de acuerdo con los estándares institucionales.
• Procesamiento de PBSC: La capa leucocitaria se concentra por centrifugación en una centrífuga Beckman. Las células se suspenden en medio Normasol con plasma autólogo al 5 % y DMSO al 10 % hasta una concentración celular final de 2,5 x 108/ml. Se colocan alícuotas de setenta ml en bolsas de poliolefina y se congelan en un congelador de velocidad controlada. Las bolsas se etiquetan y luego se almacenan en la fase líquida de un congelador de nitrógeno líquido. Se debe seguir el estándar institucional para el procesamiento de PBSC.
• Se congelarán cuatro alícuotas de 2 ml de PBSC en nitrógeno líquido para futuros análisis.

TRATAMIENTO: PASO 2 - TRASPLANTE AUTÓLOGO DE CÉLULAS MADRE

• Período de recuperación obligatorio: el paciente puede comenzar la terapia preparatoria para el trasplante de células madre luego de un mínimo de cuatro semanas "fuera del hospital" desde el alta de la quimioterapia de consolidación/movilización.

• Busulfán de dosis ajustada

  1. La dosis de busulfán debe calcularse utilizando el peso corregido que equivale al peso ideal + 25 % de la diferencia entre el peso real y el ideal. Si el peso real es inferior al peso ideal, utilice el peso real.

  2. La dosis inicial de busulfán (Cohorte de dosis n.º 1 = 1 mg/kg, Cohorte de dosis n.º 2 = 1,2 mg/kg, Cohorte de dosis n.º 3 = 1,4) se administrará como una dosis intravenosa única el Día -10 (por la mañana, a las 9:00 a.m.). La dosis se administrará mediante inyección intravenosa durante 2 horas en el centro de infusión/atención ambulatoria para pacientes ambulatorios.

     1. El tubo de infusión se cebará con busulfán diluido con solución salina para garantizar una administración completa durante 2 horas, como se detalla en el Apéndice 10.
     2. El busulfán se administrará a través de un catéter venoso central que funcione bien. El tubo de infusión de busulfán debe conectarse directamente al conector del catéter venoso central (es decir, directamente al catéter) para asegurar la administración de busulfán durante dos horas.
     3. Los niveles de busulfán se determinarán a las 2, 3, 4 y 6 horas desde el inicio de la dosis n.º 1 de busulfán. Para las dosis n.° 4 y n.° 12, los niveles se extraerán justo antes de la infusión ya las 2, 3, 4 y 6 horas, de una vía intravenosa periférica que funcione bien. (VER Apéndice 9 para el muestreo de busulfán)
• Después de que se administre el busulfán el día -10 y se hayan obtenido las muestras de suero en serie, se dará de alta al paciente del centro de infusión del ACC.
• La dosificación de busulfán se reanudará a partir del día -8 y se administrará por vía intravenosa cada 6 horas para 15 dosis adicionales (total 16 dosis). Los pacientes de la UCSF recibirán quimioterapia con busulfán en la Unidad de Pacientes Internos para Adultos 11 Long. La dosis #2 se administrará aproximadamente a las 8:00 p. m. Esta dosis se ajustará según el nivel de dosis objetivo y los resultados de los datos PK después de la dosis n.º 1. La segunda dosis no se administrará hasta que los datos farmacocinéticos de la dosis n.º 1 estén disponibles.
• También se realizarán estudios farmacocinéticos después de las dosis 4 y 12. El ajuste final de la dosis de busulfán se realizará aproximadamente en la dosis n.° 10, según lo determinen los datos farmacocinéticos. En algunos casos, el ajuste de la dosis puede retrasarse debido al tiempo de viaje o problemas en el laboratorio de referencia. No se realizará ningún ajuste de dosis a partir de los datos obtenidos de los muestreos realizados después de la dosis 12.
• Los ajustes de dosis se basarán en una fórmula estándar recomendada por el laboratorio de referencia. Se realizarán ajustes para lograr el nivel objetivo de AUC desde la dosis 2 hasta la 16. Los ajustes de dosis serán calculados y confirmados por dos médicos (incluido uno de los co-IP, si es posible) en el Centro Médico de la UCSF.

Los ajustes de dosis y los valores de laboratorio de busulfán también serán revisados ​​periódicamente por Jeanine McCune Ph D., de la Universidad de Washington, en Seattle, WA. El Dr. McCune es colaborador en este ensayo y dirige el laboratorio de farmacocinética de Busulfan en Seattle. Es líder en el campo del metabolismo, la farmacocinética y la administración del busulfán.