Gerichte, dosis-escalatie busulfan-etoposide als voorbereidingsregime (Busulfan)

BEHANDELING: STAP 1 - CONSOLIDATIECHEMOTHERAPIE

• Etoposide 10 mg/kg IV continu infuus gedurende 24 uur gedurende 4 dagen (totale kuurdosis 40 mg/kg). De dosis moet gebaseerd zijn op het gecorrigeerde gewicht, als volgt berekend: Ideaal + 25% van het verschil tussen het werkelijke en het ideale gewicht. Als het werkelijke gewicht lager is dan het ideale gewicht, gebruikt u het werkelijke gewicht. Etoposide-infusie moet worden gemengd met normale zoutoplossing in een concentratie van 0,4-0,5 mg/ml. Het infusievolume is ongeveer 1,39 ml/kg/uur en moet worden afgerond op de dichtstbijzijnde 500-1000 ml en via een centraal veneuze katheter worden toegediend.
• Cytarabine (ara-C) 2.000 mg/m2 IV gedurende 2 uur q 12 uur x 8 doses Dag 1-4. De dosering van cytarabine moet gebaseerd zijn op het gecorrigeerde gewicht, als volgt berekend: Ideaal gewicht + 25% van het verschil tussen het werkelijke en het ideale gewicht. Als het werkelijke gewicht lager is dan het ideale gewicht, gebruik dan het werkelijke gewicht. Begin gelijktijdig met etoposide-infusie. Doses cytarabine moeten worden gemengd in 250 ml D5W.

Om neurotoxiciteit door hoge doses cytarabine (HDAC) te voorkomen, zullen de doses cytarabine worden aangepast aan de nierfunctie. De dosis cytarabine wordt verlaagd tot 1000 mg/m2/dosis als creatinine 1,5-1,9 is mg/dL of als er een toename is ten opzichte van baseline creatinine bij de start van cytarabine van 0,6-1,1 mg/dL (voorbeeld: baseline creatinine 0,8 mg/dL toename tot 1,4 mg/dL (verschil van 0,6 mg/dL)), cytarabine verlagen tot 1000 mg/m2/dosis. De dosis cytarabine zal worden verlaagd tot 100 mg/m2/dosis als creatinine > 2,0 mg/dl is of als er een verhoging is ten opzichte van de uitgangswaarde > 1,2 mg/dl. klinisch bewijs van cerebellaire neurotoxiciteit (dysartrie, dysmetrie, loopstoornis).

Ondersteunende zorgmaatregelen:

• G-CSF 5 mcg/kg (werkelijk lichaamsgewicht) SQ dagelijks vanaf dag 14. De dosis wordt verhoogd tot 10 mcg/kg wanneer WBC > 1000/uL is bereikt. G-CSF 10 mcg/kg moet dan worden voortgezet totdat de perifere bloedstamcelverzameling is voltooid. Alle G-CSF-doses moeten naar boven worden afgerond op een geschikte dosis op basis van flacongroottes van 300 en 480 mcg.
• Fluoromethalon 0,1% oogheelkundige oplossing (of gelijkwaardige medicatie) 2 druppels viermaal per dag in elk oog Dag 1-6.
• Voriconazol 200 mg oraal om de 12 uur vanaf de dag na voltooiing van de chemotherapie (dag +6). Equivalente antischimmelprofylaxe met itraconazol, posaconazol of amfotericine op basis van liposomaal (1 mg/kg) kan worden gebruikt.
• Patiënten moeten indien mogelijk in privékamers worden opgenomen.
• Een strikt bacteriearm dieet moet worden gebruikt wanneer ANC < 500 cellen/uL.

• Aanbevolen mondverzorging:

  A. Zout en frisdrank spoelen tid

• Transfusies: instellingsnormen moeten worden gevolgd voor ondersteuning van bloedproducten. In plaats van standaarden moeten verpakte RBC's worden gegeven om de hemoglobine >8,5 gm/dl of hematocriet >25% te behouden. Bloedplaatjes moeten worden getransfundeerd om het aantal bloedplaatjes >10-20 x 109/l te houden. Bloed moet worden gefilterd en bestraald (3000 cGy). CMV-seronegatieve patiënten dienen indien beschikbaar CMV-seronegatieve bloedproducten te krijgen.

PERIFERE BLOED STAMCEL (PBSC) COLLECTIE

• Begin met afnames wanneer het totale aantal witte bloedcellen hoger is dan 10.000/µl of, indien van toepassing, op basis van perifere CD34-celtellingen (institutionele norm)
• Streef naar een totaal van 1-4 verzamelingen met een standaard doeldosis CD34-cellen van > 5 x 10 x 106/kg en een optimale doeldosis CD34-cellen van > 10 x 106/kg. De minimale dosis CD34-cellen is > 3 x 106/kg. Verzamelingen moeten worden voortgezet totdat een dosis van 10 x 106/kg CD34 (+) cellen is bereikt, tenzij dit klinisch niet haalbaar is.
• Stamcelverzameling: Verwerk 18-20 L volbloed gedurende 3-4 uur volgens de institutionele normen.
• PBSC-verwerking: De buffy coat wordt geconcentreerd door centrifugatie op een Beckman-centrifuge. Cellen worden gesuspendeerd in Normasol-media met 5% autoloog plasma en 10% DMSO tot een uiteindelijke celconcentratie van 2,5 x 108/ml. Porties van 70 ml worden in polyolefine zakken gedaan en ingevroren in een vriezer met gecontroleerde snelheid. Zakken worden geëtiketteerd en vervolgens opgeslagen in de vloeibare fase van een vriezer met vloeibare stikstof. De institutionele standaard voor PBSC-verwerking moet worden gevolgd.
• Vier aliquots van 2 ml PBSC zullen worden ingevroren in vloeibare stikstof voor toekomstige analyse.

BEHANDELING: STAP 2 - AUTOLOGE STAMCELTRANSPLANTATIE

• Verplichte herstelperiode: de patiënt kan beginnen met de voorbereidende therapie voor stamceltransplantatie na minimaal vier weken "buiten het ziekenhuis" na ontslag uit consolidatie-/mobilisatiechemotherapie.

• Dosis-aangepaste busulfan

  1. De dosis busulfan moet worden berekend aan de hand van het gecorrigeerde gewicht dat gelijk is aan het ideale gewicht + 25% van het verschil tussen het werkelijke en het ideale gewicht. Als het werkelijke gewicht lager is dan het ideale gewicht, gebruikt u het werkelijke gewicht.

  2. De aanvangsdosis busulfan (dosiscohort #1 = 1 mg/kg, dosiscohort #2 = 1,2 mg/kg, dosiscohort # 3 = 1,4) wordt gegeven als een enkele intraveneuze dosis op dag -10 ('s morgens, om 9.00 uur). De dosis wordt toegediend via intraveneuze injectie gedurende 2 uur in het Ambulante Zorg/Infusiecentrum voor poliklinische patiënten.

     1. De infusieslang wordt geprimed met busulfan verdund met zoutoplossing om een ​​volledige toediening gedurende 2 uur te garanderen, zoals beschreven in bijlage 10.
     2. De busulfan wordt toegediend via een goed functionerende centraal veneuze katheter. De busulfan-infuusslang moet rechtstreeks worden aangesloten op de centrale veneuze katheternaaf (d.w.z. rechtstreeks op de katheter) om een ​​toediening van busulfan gedurende twee uur te garanderen.
     3. Busulfan-niveaus worden 2, 3, 4 en 6 uur na de start van Busulfan Dosis #1 afgenomen. Voor Doses #4 en #12 zullen de niveaus vlak voor de infusie en na 2, 3, 4 en 6 uur worden afgenomen uit een goed functionerende perifere infuus. (ZIE Bijlage 9 voor bemonstering van busulfan)
• Nadat de busulfan op dag -10 is toegediend en de seriële serummonsters zijn verkregen, wordt de patiënt ontslagen uit het ACC-infuuscentrum.
• De dosering van busulfan wordt hervat vanaf dag -8 en zal i.v. om de 6 uur worden gegeven voor nog eens 15 doses (totaal 16 doses). Patiënten bij UCSF krijgen busulfan-chemotherapie op de 11 Long Adult Inpatient Unit. Dosis #2 zal rond 20.00 uur worden toegediend. Deze dosis zal worden aangepast op basis van het doeldosisniveau en de PK-gegevensresultaten na dosis #1. De tweede dosis wordt pas gegeven als de farmacokinetische gegevens beschikbaar zijn van dosis #1.
• PK-onderzoeken zullen ook worden uitgevoerd na de 4e en 12e dosis. De uiteindelijke dosisaanpassing van busulfan zal plaatsvinden bij ongeveer dosis #10, zoals bepaald door PK-gegevens. In sommige gevallen kan de dosisaanpassing vertraging oplopen door reistijd of problemen in het referentielaboratorium. Er zal geen dosisaanpassing plaatsvinden op basis van gegevens die zijn verkregen uit monsters die zijn genomen na de 12e dosis.
• Dosisaanpassingen zullen gebaseerd zijn op een standaardformule zoals aanbevolen door het referentielaboratorium. Er zullen aanpassingen worden gedaan om het beoogde AUC-niveau te bereiken van dosis 2 tot 16. Dosisaanpassingen worden berekend en bevestigd door twee artsen (inclusief een van de co-PI's, indien mogelijk) in het UCSF Medical Center.

Dosisaanpassingen en busulfan-laboratoriumwaarden zullen ook regelmatig worden beoordeeld door Jeanine McCune Ph D., aan de Universiteit van Washington, in Seattle, WA. Dr. McCune werkt mee aan deze proef en beheert het farmacokinetische laboratorium van Busulfan in Seattle. Ze is toonaangevend op het gebied van busulfanmetabolisme, farmacokinetiek en toediening.