Busulfan-étoposide ciblé à dose croissante comme régime de préparation (Busulfan)

TRAITEMENT : ÉTAPE 1 - CHIMIOTHÉRAPIE DE CONSOLIDATION

• Étoposide 10 mg/kg en perfusion IV continue sur 24 heures pendant 4 jours (dose totale au cours de 40 mg/kg). La dose doit être basée sur le poids corrigé, calculée comme suit : Idéal + 25 % de la différence entre le poids réel et le poids idéal. Si le poids réel est inférieur au poids idéal, utilisez le poids réel. La perfusion d'étoposide doit être mélangée à une solution saline normale à une concentration de 0,4 à 0,5 mg/ml. Le volume de perfusion sera d'environ 1,39 ml/kg/heure et doit être arrondi aux 500-1000 ml les plus proches et perfusé par un cathéter veineux central.
• Cytarabine (ara-C) 2 000 mg/m2 IV pendant 2 h q 12 h x 8 doses Jours 1 à 4. La posologie de la cytarabine doit être basée sur le poids corrigé, calculé comme suit : poids idéal + 25 % de la différence entre le poids réel et le poids idéal. Si le poids réel est inférieur au poids idéal, utiliser le poids réel. Commencer en même temps que la perfusion d'étoposide. Les doses de cytarabine doivent être mélangées dans 250 ml de D5W.

Pour prévenir la neurotoxicité de la cytarabine à haute dose (HDAC), les doses de cytarabine seront ajustées en fonction de la fonction rénale. La dose de cytarabine sera réduite à 1000 mg/m2/dose si la créatinine est de 1,5-1,9 mg/dL ou s'il y a une augmentation de la créatinine initiale au début de la cytarabine de 0,6 à 1,1 mg/dL (exemple : augmentation de la créatinine initiale de 0,8 mg/dL à 1,4 mg/dL (différence de 0,6 mg/dL)), diminuer la cytarabine à 1000 mg/m2/dose. La dose de cytarabine sera réduite à 100 mg/m2/dose si la créatinine > 2,0 mg/dL ou s'il y a une augmentation par rapport à la valeur initiale > 1,2 mg/dL. La cytarabine sera immédiatement arrêtée pour tout signes cliniques de neurotoxicité cérébelleuse (dysarthrie, dysmétrie, troubles de la marche).

Mesures de soins de soutien :

• G-CSF 5 mcg/kg (poids corporel réel) SQ par jour à partir du 14e jour. La dose sera augmentée à 10 mcg/kg lorsque WBC > 1000/uL est atteint. Le G-CSF 10 mcg/kg doit ensuite être poursuivi jusqu'à ce que la collecte des cellules souches du sang périphérique soit terminée. Toutes les doses de G-CSF doivent être arrondies à une dose pratique basée sur des tailles de flacons de 300 et 480 mcg.
• Solution ophtalmique de fluorométhalone à 0,1 % (ou médicament équivalent) 2 gouttes qid dans chaque œil Jours 1 à 6.
• Voriconazole 200 mg PO Q12 heures à compter du lendemain de la fin de la chimiothérapie (Jour +6). Une prophylaxie antifongique équivalente avec l'itraconazole, le posaconazole ou l'amphotéricine liposomale (1mg/kg) peut être utilisée.
• Les patients doivent être hospitalisés dans des chambres privées lorsque cela est possible.
• Un régime strict à faible teneur en bactéries doit être utilisé lorsque l'ANC < 500 cellules/uL.

• Soins de la bouche recommandés :

  un. Swish au sel et au soda

• Transfusions : Les normes de l'établissement doivent être suivies pour le soutien des produits sanguins. Au lieu d'étalons, des globules rouges concentrés doivent être administrés pour maintenir l'hémoglobine > 8,5 g/dl ou l'hématocrite > 25 %. Les plaquettes doivent être transfusées pour maintenir le nombre de plaquettes > 10-20 x 109/l. Le sang doit être filtré et irradié (3000 cGy). Les patients séronégatifs pour le CMV doivent recevoir des produits sanguins séronégatifs pour le CMV s'ils sont disponibles.

PRÉLÈVEMENT DE CELLULES SOUCHES DU SANG PÉRIPHÉRIQUE (PBSC)

• Commencer les prélèvements lorsque le nombre total de globules blancs dépasse 10 000/µl ou, le cas échéant, en fonction du nombre de cellules CD34 périphériques (norme institutionnelle)
• Visez un total de 1 à 4 collectes avec une dose de cellules CD34 cible standard de > 5 x 10 x 106/kg et une dose de cellules CD34 cible optimale de > 10 x 106/kg. La dose minimale de cellules CD34 est > 3 x 106/kg. Les prélèvements doivent se poursuivre jusqu'à ce que la dose de 10 x 106/kg de cellules CD34 (+) soit atteinte, sauf si cela n'est pas cliniquement faisable.
• Prélèvement de cellules souches : traiter 18 à 20 L de sang total en 3 à 4 heures selon les normes institutionnelles.
• Traitement PBSC : La couche leucocytaire est concentrée par centrifugation sur une centrifugeuse Beckman. Les cellules sont mises en suspension dans du milieu Normasol avec 5 % de plasma autologue et 10 % de DMSO jusqu'à une concentration cellulaire finale de 2,5 x 108/ml. Des aliquotes de soixante-dix ml sont placées dans des sacs en polyoléfine et congelées dans un congélateur à débit contrôlé. Les poches sont étiquetées puis stockées dans la phase liquide d'un congélateur à azote liquide. La norme institutionnelle pour le traitement PBSC doit être suivie.
• Quatre aliquotes de 2 ml de PBSC seront congelés dans de l'azote liquide pour une analyse future.

TRAITEMENT : ÉTAPE 2 - GREFFE AUTOLOGUE DE CELLULES SOUCHES

• Période de récupération obligatoire : Le patient peut commencer un traitement préparatoire à la greffe de cellules souches après un minimum de quatre semaines de temps "hors de l'hôpital" depuis sa sortie de la chimiothérapie de consolidation/mobilisation.

• Busulfan à dose ajustée

  1. La dose de busulfan doit être calculée en utilisant le poids corrigé qui est égal au poids idéal + 25 % de la différence entre le poids réel et le poids idéal. Si le poids réel est inférieur au poids idéal, utilisez le poids réel.

  2. La dose initiale de busulfan (Dose cohorte #1 = 1 mg/kg, Dose cohorte #2 = 1,2 mg/kg, Dose cohorte # 3 = 1,4) sera administrée en une seule dose intraveineuse le Jour -10 (le matin, à 9h00). La dose sera administrée par injection intraveineuse sur 2 heures dans le centre de soins ambulatoires/de perfusion.

     1. La tubulure de perfusion sera amorcée avec du busulfan dilué avec une solution saline pour assurer une administration complète sur 2 heures, comme indiqué à l'annexe 10.
     2. Le busulfan sera administré par un cathéter veineux central qui fonctionne bien. La tubulure de perfusion du busulfan doit être connectée directement à l'embase du cathéter veineux central (c.-à-d. directement sur le cathéter) pour assurer une administration du busulfan sur deux heures.
     3. Les niveaux de Busulfan diminueront à 2, 3, 4 et 6 heures à partir du début de Busulfan Dose #1. Pour les doses #4 et #12, les niveaux seront prélevés juste avant la perfusion et à 2, 3, 4 et 6 heures, à partir d'un IV périphérique fonctionnant bien. (VOIR l'annexe 9 pour l'échantillonnage du busulfan)
• Une fois que le busulfan a été administré le jour -10 et que les échantillons de sérum en série ont été obtenus, le patient sortira du centre de perfusion de l'ACC.
• Le dosage du busulfan reprendra à partir du jour -8 et sera administré IV q6h pour 15 doses supplémentaires (total 16 doses). Les patients de l'UCSF recevront une chimiothérapie au busulfan dans la 11e unité d'hospitalisation pour adultes de longue durée. La dose #2 sera administrée vers 20 h. Cette dose sera ajustée en fonction du niveau de dose cible et des résultats des données pharmacocinétiques après la dose 1. La deuxième dose ne sera pas administrée tant que les données PK ne seront pas disponibles à partir de la dose 1.
• Des études pharmacocinétiques seront également réalisées après les 4e et 12e doses. L'ajustement final de la dose de busulfan sera effectué à environ la dose #10, tel que déterminé par les données PK. Dans certains cas, l'ajustement de la dose peut être retardé en raison du temps de déplacement ou de problèmes au laboratoire de référence. Aucun ajustement posologique ne sera effectué à partir des données obtenues à partir des prélèvements effectués après la 12e dose.
• Les ajustements de dose seront basés sur une formule standard telle que recommandée par le laboratoire de référence. Des ajustements seront effectués pour atteindre le niveau d'AUC cible des doses 2 à 16. Les ajustements de dose seront calculés et confirmés par deux médecins (y compris l'un des co-PI, si possible) au centre médical de l'UCSF.

Les ajustements de dose et les valeurs de laboratoire du busulfan seront également examinés régulièrement par Jeanine McCune Ph D., à l'Université de Washington, à Seattle, WA. Le Dr McCune collabore à cet essai et dirige le laboratoire de pharmacocinétique du Busulfan à Seattle. Elle est une chef de file dans le domaine du métabolisme, de la pharmacocinétique et de l'administration du busulfan.