Riktad dosupptrappande busulfan-etoposid som förberedelseregimen (Busulfan)

BEHANDLING: STEG 1 - KONSOLIDERINGSKEMOTERAPI

• Etoposid 10 mg/kg IV kontinuerlig infusion under 24 timmar i 4 dagar (total kursdos 40 mg/kg). Dosen ska baseras på korrigerad vikt, beräknad enligt följande: Ideal + 25 % av skillnaden mellan verklig och idealvikt. Om den faktiska vikten är mindre än idealvikten, använd den faktiska vikten. Etoposidinfusion ska blandas i normal koksaltlösning i en koncentration av 0,4-0,5 mg/ml. Infusionsvolymen kommer att vara cirka 1,39 ml/kg/timme och bör avrundas till närmaste 500-1000 ml och infunderas genom en central venkateter.
• Cytarabin (ara-C) 2 000 mg/m2 IV över 2 h q 12 h x 8 doser Dag 1-4. Cytarabindosering bör baseras på korrigerad vikt, beräknad enligt följande: Idealvikt + 25 % av skillnaden mellan verklig och idealvikt. Om den faktiska vikten är mindre än idealvikten, använd den faktiska vikten. Börja samtidigt med etoposidinfusion. Cytarabindoser ska blandas i 250 ml D5W.

För att förhindra neurotoxicitet från högdos cytarabin (HDAC), kommer cytarabindoserna att anpassas efter njurfunktionen. Dosen av cytarabin kommer att minskas till 1000 mg/m2/dos om kreatinin är 1,5-1,9 mg/dL eller om det finns en ökning från baslinjekreatinin vid start av cytarabin med 0,6-1,1 mg/dL (exempel: baseline kreatinin 0,8 mg/dL ökning till 1,4 mg/dL (skillnad på 0,6 mg/dL)), minska cytarabin till 1000 mg/m2/dos. Dosen av cytarabin kommer att minskas till 100 mg/m2/dos om kreatinin > 2,0 mg/dL eller om det sker en ökning från baslinjen > 1,2 mg/dL. Cytarabin kommer att avbrytas omedelbart vid ev. kliniska bevis på cerebellär neurotoxicitet (dysartri, dysmetri, gångstörning).

Understödjande vårdåtgärder:

• G-CSF 5 mcg/kg (faktisk kroppsvikt) SQ dagligen från dag 14. Dosen kommer att ökas till 10 mcg/kg när WBC > 1000/uL uppnås. G-CSF 10 mcg/kg ska sedan fortsätta tills insamlingen av stamceller från perifert blod har slutförts. Alla G-CSF-doser ska avrundas uppåt till en lämplig dos baserad på injektionsflaskors storlekar på 300 och 480 mikrogram.
• Fluorometalon 0,1 % oftalmisk lösning (eller motsvarande medicin) 2 droppar qid till varje öga Dag 1-6.
• Vorikonazol 200 mg PO Q12 timmar med början dagen efter avslutad kemoterapi (Dag +6). Motsvarande antisvampprofylax med itrakonazol, posakonazol eller liposombaserat amfotericin (1 mg/kg) kan användas.
• Patienter bör läggas in på sjukhus i privata rum när det är möjligt.
• Strikt låg bakteriediet bör användas när ANC < 500 celler/uL.

• Rekommenderad munvård:

  a. Salt och läsk swish tid

• Transfusioner: Institutionens standarder bör följas för blodproduktstöd. I stället för standarder bör packade RBC ges för att bibehålla hemoglobinet >8,5 gm/dl eller hematokrit >25%. Trombocyter bör transfunderas för att hålla trombocytantalet >10-20 x 109/l. Blod ska filtreras och bestrålas (3000 cGy). CMV-seronegativa patienter bör få CMV-seronegativa blodprodukter om sådana finns.

INSAMLNING AV PERIFERA BLODSTAMCELL (PBSC).

• Börja ta insamlingar när det totala antalet vita blodkroppar överstiger 10 000/µl eller när så är lämpligt baserat på perifera CD34-celler (institutionell standard)
• Sikta på totalt 1-4 samlingar med en standardmål-CD34-celldos på > 5 x 10 x 106/kg och en optimal mål-CD34-celldos på > 10 x 106/kg. Minsta CD34-celldos är > 3 x 106/kg. Insamlingen bör fortsätta tills 10 x 106/kg CD34 (+) celldos uppnåtts om det inte är kliniskt genomförbart.
• Stamcellsuppsamling: Bearbeta 18-20 L helblod under 3-4 timmar enligt institutionella standarder.
• PBSC-bearbetning: Buffy coaten koncentreras genom centrifugering på Beckman-centrifug. Celler suspenderas i Normasol-media med 5 % autolog plasma och 10 % DMSO till en slutlig cellkoncentration av 2,5 x 108/ml. Sjuttio ml alikvoter placeras i polyolefinpåsar och fryses i en frys med kontrollerad hastighet. Påsar är märkta och förvaras sedan i flytande fas i en frys med flytande kväve. Institutionell standard för PBSC-behandling bör följas.
• Fyra 2 ml alikvoter av PBSC kommer att frysas i flytande kväve för framtida analys.

BEHANDLING: STEG 2 - AUTOLOG STAMCELLTRANSPLANTERING

• Obligatorisk återhämtningstid: Patienten kan påbörja förberedande behandling för stamcellstransplantation efter minst fyra veckor "utanför sjukhus" efter utskrivning från konsoliderings-/mobiliseringskemoterapi.

• Dosjusterad Busulfan

  1. Busulfandosen ska beräknas med den korrigerade vikten som är lika med idealvikt + 25 % av skillnaden mellan verklig och idealvikt. Om den faktiska vikten är mindre än idealvikten använd verklig vikt.

  2. Den initiala dosen av busulfan (doskohort #1 = 1 mg/kg, doskohort #2 = 1,2 mg/kg, doskohort #3 = 1,4) kommer att ges som en intravenös engångsdos på dag -10 (på morgonen, klockan 9.00). Dosen kommer att administreras genom intravenös injektion under 2 timmar i poliklinisk ambulatorisk vård/infusionscentral.

     1. Infusionsslangen förbereds med busulfan utspädd med koksaltlösning för att säkerställa fullständig administrering under 2 timmar enligt beskrivning i bilaga 10.
     2. Busulfanet kommer att administreras genom en väl fungerande central venkateter. Busulfaninfusionsslangen ska anslutas direkt till den centrala venkatetern (dvs. direkt till katetern) för att säkerställa administrering av busulfan under två timmar.
     3. Busulfannivåerna kommer att dras 2, 3, 4 och 6 timmar från början av Busulfan Dos #1. För dos #4 och #12 kommer nivåerna att tas precis före infusion och efter 2, 3, 4 och 6 timmar, från en väl fungerande perifer IV. (SE Bilaga 9 för busulfanprovtagning)
• Efter att busulfanen administrerats på dag -10, och serumproverna har tagits, kommer patienten att skrivas ut från ACC-infusionscentralen.
• Busulfan-doseringen kommer att återupptas med början på dag -8 och kommer att ges IV q6h för ytterligare 15 doser (totalt 16 doser). Patienter vid UCSF kommer att få busulfan-kemoterapi på den 11 långa slutenvårdsavdelningen för vuxna. Dos #2 kommer att administreras cirka kl. 20.00. Denna dos kommer att justeras baserat på måldosnivån och PK-dataresultat efter dos #1. Den andra dosen kommer inte att ges förrän PK-data är tillgängliga från dos #1.
• PK-studier kommer också att utföras efter den 4:e och 12:e dosen. Den slutliga dosjusteringen av busulfan kommer att göras vid ungefär dos #10 enligt PK-data. I vissa fall kan dosjusteringen bli försenad på grund av restid eller problem på referenslabbet. Ingen dosjustering kommer att göras från data som erhållits från provtagningar som gjorts efter den 12:e dosen.
• Dosjusteringar kommer att baseras på en standardformel som rekommenderas av referenslaboratoriet. Justeringar kommer att göras för att uppnå målnivån för AUC från dos 2 till 16. Dosjusteringar kommer att beräknas och bekräftas av två läkare (inklusive en av co-PI:erna, om möjligt) vid UCSF Medical Center.

Dosjusteringar och busulfan laboratorievärden kommer också att ses över regelbundet av Jeanine McCune Ph D., vid University of Washington, i Seattle, WA. Dr. McCune är en samarbetspartner i denna studie och leder Busulfan farmakokinetiklaboratoriet i Seattle. Hon är ledande inom området Busulfan metabolism, farmakokinetik och administration.