Gezielte Dosissteigerung von Busulfan-Etoposid als Vorbereitungsschema (Busulfan)

BEHANDLUNG: SCHRITT 1 – KONSOLIDIERUNGS-CHEMOTHERAPIE

• Etoposid 10 mg/kg i.v. Dauerinfusion über 24 Stunden für 4 Tage (Gesamtdosis im Verlauf 40 mg/kg). Die Dosis sollte auf dem korrigierten Gewicht basieren und wie folgt berechnet werden: Ideal + 25 % der Differenz zwischen dem tatsächlichen und dem idealen Gewicht. Wenn das tatsächliche Gewicht unter dem Idealgewicht liegt, verwenden Sie das tatsächliche Gewicht. Etoposid-Infusion sollte mit normaler Kochsalzlösung in einer Konzentration von 0,4-0,5 mg/ml gemischt werden. Das Infusionsvolumen beträgt etwa 1,39 ml/kg/Stunde und sollte auf die nächsten 500-1000 ml gerundet und über einen zentralvenösen Katheter infundiert werden.
• Cytarabin (ara-C) 2.000 mg/m2 i.v. über 2 h alle 12 h x 8 Dosen Tage 1-4. Die Cytarabin-Dosierung sollte auf dem korrigierten Gewicht basieren, das wie folgt berechnet wird: Idealgewicht + 25 % der Differenz zwischen dem tatsächlichen und dem idealen Gewicht. Wenn das tatsächliche Gewicht unter dem Idealgewicht liegt, verwenden Sie das tatsächliche Gewicht. Beginnen Sie gleichzeitig mit der Etoposid-Infusion. Cytarabin-Dosen sollten in 250 ml D5W gemischt werden.

Um eine Neurotoxizität durch hochdosiertes Cytarabin (HDAC) zu verhindern, werden die Cytarabin-Dosen entsprechend der Nierenfunktion angepasst. Die Dosis von Cytarabin wird auf 1000 mg/m2/Dosis reduziert, wenn das Kreatinin 1,5-1,9 beträgt mg/dl oder bei Anstieg des Kreatinin-Ausgangswerts zu Beginn der Cytarabin-Einnahme um 0,6-1,1 mg/dl (Beispiel: Anstieg des Kreatinin-Ausgangswerts von 0,8 mg/dl auf 1,4 mg/dl (Differenz von 0,6 mg/dl)), Verringerung von Cytarabin auf 1000 mg/m2/Dosis. Die Cytarabin-Dosis wird auf 100 mg/m2/Dosis reduziert, wenn das Kreatinin > 2,0 mg/dl oder ein Anstieg von > 1,2 mg/dl gegenüber dem Ausgangswert auftritt. Cytarabin wird sofort abgesetzt klinische Hinweise auf zerebelläre Neurotoxizität (Dysarthrie, Dysmetrie, Gangstörung).

Unterstützende Pflegemaßnahmen:

• G-CSF 5 mcg/kg (tatsächliches Körpergewicht) SQ täglich ab Tag 14. Die Dosis wird auf 10 mcg/kg erhöht, wenn WBC > 1000/uL erreicht wird. G-CSF 10 mcg/kg sollte dann fortgesetzt werden, bis die Entnahme peripherer Blutstammzellen abgeschlossen ist. Alle G-CSF-Dosen sollten basierend auf den Fläschchengrößen von 300 und 480 µg auf eine geeignete Dosis aufgerundet werden.
• Fluormethalone 0,1 % ophthalmologische Lösung (oder gleichwertiges Medikament) 2 Tropfen 4-mal täglich auf jedes Auge Tage 1-6.
• Voriconazol 200 mg p.o. alle 12 Stunden, beginnend am Tag nach Abschluss der Chemotherapie (Tag +6). Eine gleichwertige Antimykotika-Prophylaxe mit Itraconazol, Posaconazol oder Amphotericin auf Liposomenbasis (1 mg/kg) kann angewendet werden.
• Patienten sollten nach Möglichkeit in Privatzimmern stationär aufgenommen werden.
• Bei ANC < 500 Zellen/µl sollte eine streng bakterienarme Diät angewendet werden.

• Empfohlene Mundpflege:

  A. Salz und Soda swish tid

• Transfusionen: Für die Unterstützung von Blutprodukten sollten die Institutionsstandards befolgt werden. Anstelle von Standards sollten verpackte Erythrozyten gegeben werden, um das Hämoglobin > 8,5 g/dl oder den Hämatokrit > 25 % zu halten. Thrombozyten sollten transfundiert werden, um die Thrombozytenzahl auf > 10-20 x 109/l zu halten. Blut sollte gefiltert und bestrahlt werden (3000 cGy). CMV-seronegative Patienten sollten, falls verfügbar, CMV-seronegative Blutprodukte erhalten.

SAMMLUNG VON PERIPHEREN BLUTSTAMMZELLEN (PBSC).

• Beginnen Sie mit der Entnahme, wenn die Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen 10.000/µl überschreitet oder wenn angemessen, basierend auf der Anzahl der peripheren CD34-Zellen (institutioneller Standard).
• Streben Sie insgesamt 1-4 Entnahmen mit einer Standardzieldosis von CD34-Zellen von > 5 x 10 x 106/kg und einer optimalen Zieldosis von CD34-Zellen von > 10 x 106/kg an. Die minimale CD34-Zelldosis beträgt > 3 x 106/kg. Die Entnahmen sollten fortgesetzt werden, bis eine Dosis von 10 x 106/kg CD34 (+)-Zellen erreicht ist, es sei denn, dies ist klinisch nicht machbar.
• Stammzellenentnahme: Verarbeiten Sie 18–20 l Vollblut über 3–4 Stunden gemäß den institutionellen Standards.
• PBSC-Verarbeitung: Das Buffy Coat wird durch Zentrifugation in einer Beckman-Zentrifuge konzentriert. Die Zellen werden in Normasol-Medium mit 5 % autologem Plasma und 10 % DMSO bis zu einer endgültigen Zellkonzentration von 2,5 x 10&sup8;/ml suspendiert. 70-ml-Aliquots werden in Polyolefinbeutel gegeben und in einem Gefriergerät mit kontrollierter Rate eingefroren. Die Beutel werden etikettiert und dann in der flüssigen Phase eines Gefriergerätes mit flüssigem Stickstoff gelagert. Der institutionelle Standard für die PBSC-Verarbeitung sollte befolgt werden.
• Vier 2-ml-Aliquots von PBSC werden für zukünftige Analysen in flüssigem Stickstoff eingefroren.

BEHANDLUNG: SCHRITT 2 – AUTOLOGE STAMMZELLTRANSPLANTATION

• Obligatorische Erholungsphase: Der Patient kann mit der präparativen Therapie für die Stammzelltransplantation beginnen, nachdem er seit der Entlassung aus der Konsolidierungs-/Mobilisierungs-Chemotherapie mindestens vier Wochen „außerhalb des Krankenhauses“ verbracht hat.

• Dosisangepasstes Busulfan

  1. Die Busulfan-Dosis sollte anhand des korrigierten Gewichts berechnet werden, das dem Idealgewicht + 25 % der Differenz zwischen dem tatsächlichen und dem idealen Gewicht entspricht. Wenn das tatsächliche Gewicht unter dem Idealgewicht liegt, verwenden Sie das tatsächliche Gewicht.

  2. Die Anfangsdosis von Busulfan (Dosiskohorte Nr. 1 = 1 mg/kg, Dosiskohorte Nr. 2 = 1,2 mg/kg, Dosiskohorte Nr. 3 = 1,4) wird als intravenöse Einzeldosis am Tag -10 (morgens, um 9:00 Uhr). Die Dosis wird durch intravenöse Injektion über 2 Stunden im ambulanten Pflege-/Infusionszentrum verabreicht.

     1. Der Infusionsschlauch wird mit mit Kochsalzlösung verdünntem Busulfan vorgefüllt, um eine vollständige Verabreichung über 2 Stunden zu gewährleisten, wie in Anhang 10 beschrieben.
     2. Das Busulfan wird über einen gut funktionierenden zentralen Venenkatheter verabreicht. Der Busulfan-Infusionsschlauch sollte direkt an den zentralvenösen Katheteranschluss angeschlossen werden (d. h. direkt am Katheter), um die Verabreichung von Busulfan über zwei Stunden sicherzustellen.
     3. Busulfan-Spiegel werden 2, 3, 4 und 6 Stunden nach Beginn der Busulfan-Dosis Nr. 1 entnommen. Für die Dosen Nr. 4 und Nr. 12 werden die Spiegel unmittelbar vor der Infusion und nach 2, 3, 4 und 6 Stunden aus einem gut funktionierenden peripheren IV entnommen. (SIEHE Anhang 9 für Busulfan-Probenahmen)
• Nachdem das Busulfan am Tag –10 verabreicht wurde und die seriellen Serumproben erhalten wurden, wird der Patient aus dem ACC-Infusionszentrum entlassen.
• Die Busulfan-Dosierung wird ab Tag -8 wieder aufgenommen und alle 6 Stunden intravenös für weitere 15 Dosen (insgesamt 16 Dosen) verabreicht. Patienten der UCSF erhalten eine Busulfan-Chemotherapie auf der 11 Long Adult Inpatient Unit. Dosis Nr. 2 wird gegen 20:00 Uhr verabreicht. Diese Dosis wird basierend auf der Zieldosis und den Ergebnissen der PK-Daten nach Dosis Nr. 1 angepasst. Die zweite Dosis wird erst verabreicht, wenn die PK-Daten von Dosis Nr. 1 verfügbar sind.
• PK-Studien werden auch nach der 4. und 12. Dosis durchgeführt. Die endgültige Busulfan-Dosisanpassung wird ungefähr bei Dosis Nr. 10 vorgenommen, wie anhand der PK-Daten bestimmt. In einigen Fällen kann sich die Dosisanpassung aufgrund von Reisezeiten oder Problemen im Referenzlabor verzögern. Es wird keine Dosisanpassung anhand von Daten vorgenommen, die aus Proben entnommen wurden, die nach der 12. Dosis durchgeführt wurden.
• Dosisanpassungen basieren auf einer vom Referenzlabor empfohlenen Standardformel. Es werden Anpassungen vorgenommen, um den angestrebten AUC-Wert von Dosis 2 bis 16 zu erreichen. Dosisanpassungen werden von zwei Ärzten (einschließlich einem der Co-PIs, falls möglich) im UCSF Medical Center berechnet und bestätigt.

Dosisanpassungen und Busulfan-Laborwerte werden außerdem regelmäßig von Jeanine McCune, Ph. D., an der University of Washington in Seattle, WA, überprüft. Dr. McCune ist an dieser Studie beteiligt und leitet das Pharmakokinetik-Labor von Busulfan in Seattle. Sie ist führend auf dem Gebiet des Metabolismus, der Pharmakokinetik und der Verabreichung von Busulfan.