Bussulfano-Etoposido direcionado e escalonado de dose como regime de preparação (Busulfan)

TRATAMENTO: PASSO 1 - QUIMIOTERAPIA DE CONSOLIDAÇÃO

• Etoposido 10 mg/kg IV em infusão contínua durante 24 horas por 4 dias (dose total do curso 40 mg/kg). A dose deve ser baseada no peso corrigido, calculado da seguinte forma: Ideal + 25% da diferença entre o peso real e o ideal. Se o peso real for menor que o peso ideal, use o peso real. A perfusão de etoposido deve ser misturada em solução salina normal a uma concentração de 0,4-0,5 mg/ml. O volume de infusão será de aproximadamente 1,39 ml/kg/hora e deve ser arredondado para os 500-1000 ml mais próximos e infundido através de um cateter venoso central.
• Citarabina (ara-C) 2.000 mg/m2 IV durante 2 h a cada 12 h x 8 doses Dias 1-4. A dosagem da citarabina deve ser baseada no peso corrigido, calculado da seguinte forma: Peso ideal + 25% da diferença entre o peso real e o ideal. Se o peso real for inferior ao peso ideal, use o peso real. Comece concomitantemente com a infusão de etoposídeo. As doses de citarabina devem ser misturadas em 250 ml de D5W.

Para evitar a neurotoxicidade da citarabina em altas doses (HDAC), as doses de citarabina serão ajustadas de acordo com a função renal. A dose de citarabina será reduzida para 1000 mg/m2/dose se a creatinina for 1,5-1,9 mg/dL ou se houver um aumento da creatinina basal no início da citarabina de 0,6-1,1 mg/dL (exemplo: aumento da creatinina basal de 0,8 mg/dL para 1,4 mg/dL (diferença de 0,6 mg/dL)), diminuir a citarabina para 1000 mg/m2/dose. A dose de citarabina será reduzida para 100 mg/m2/dose se creatinina > 2,0 mg/dL ou se houver um aumento da linha de base > 1,2 mg/dL. A citarabina será descontinuada imediatamente para qualquer evidência clínica de neurotoxicidade cerebelar (disartria, dismetria, distúrbios da marcha).

Medidas de cuidados de suporte:

• G-CSF 5 mcg/kg (peso corporal real) SQ diariamente a partir do dia 14. A dose será aumentada para 10 mcg/kg quando WBC > 1000/uL for alcançado. O G-CSF 10 mcg/kg deve então ser continuado até que a coleta de células-tronco do sangue periférico seja concluída. Todas as doses de G-CSF devem ser arredondadas para uma dose conveniente com base em tamanhos de frasco de 300 e 480mcg.
• Solução oftálmica de fluorometalona 0,1% (ou medicamento equivalente) 2 gotas qid em cada olho Dias 1-6.
• Voriconazol 200 mg PO Q12 horas começando no dia após o término da quimioterapia (Dia +6). Pode ser utilizada profilaxia antifúngica equivalente com itraconazol, posaconazol ou anfotericina de base lipossômica (1mg/kg).
• Os pacientes devem ser internados em quartos privados, quando possível.
• Dieta estritamente baixa em bactérias deve ser usada quando CAN < 500 células/uL.

• Cuidados bucais recomendados:

  a. Sal e soda swish tid

• Transfusões: Os padrões da instituição devem ser seguidos para o suporte de produtos sanguíneos. Em vez de padrões, devem ser administrados concentrados de hemácias para manter a hemoglobina > 8,5 gm/dl ou o hematócrito > 25%. As plaquetas devem ser transfundidas para manter a contagem de plaquetas >10-20 x 109/l. O sangue deve ser filtrado e irradiado (3000 cGy). Pacientes soronegativos para CMV devem receber hemoderivados soronegativos para CMV, se disponíveis.

COLETA DE CÉLULAS-TRONCO DE SANGUE PERIFÉRICO (PBSC)

• Iniciar as coletas quando a contagem total de leucócitos exceder 10.000/µl ou quando apropriado com base na contagem de células CD34 periféricas (padrão institucional)
• Apontar para um total de 1-4 coletas com uma dose alvo padrão de células CD34 de > 5 x 10 x 106/kg e uma dose ideal de células CD34 alvo de > 10 x 106/kg. A dose mínima de células CD34 é > 3 x 106/kg. As coletas devem continuar até que a dose de células CD34 (+) de 10 x 106/kg seja alcançada, a menos que não seja clinicamente viável.
• Coleta de células-tronco: processe 18-20 L de sangue total durante 3-4 horas de acordo com os padrões institucionais.
• Processamento de PBSC: A camada leucocitária é concentrada por centrifugação na centrífuga Beckman. As células são suspensas em meio Normasol com 5% de plasma autólogo e 10% de DMSO para uma concentração celular final de 2,5 x 108/ml. Alíquotas de setenta ml são colocadas em sacos de poliolefina e congeladas em um freezer de taxa controlada. Os sacos são rotulados e armazenados na fase líquida de um congelador de nitrogênio líquido. O padrão institucional para processamento de PBSC deve ser seguido.
• Quatro alíquotas de 2 ml de PBSC serão congeladas em nitrogênio líquido para análises futuras.

TRATAMENTO: PASSO 2 - TRANSPLANTE AUTÓLOGO DE CÉLULAS-TRONCO

• Período de recuperação obrigatório: O paciente pode iniciar a terapia preparatória para o transplante de células-tronco após um período mínimo de quatro semanas "fora do hospital" desde a alta da quimioterapia de consolidação/mobilização.

• Bussulfano com dose ajustada

  1. A dose de busulfan deve ser calculada usando o peso corrigido que é igual ao peso ideal + 25% da diferença entre o peso real e o ideal. Se o peso real for menor que o peso ideal, use o peso real.

  2. A dose inicial de busulfan (Dose coorte #1 = 1 mg/kg, Dose coorte #2 = 1,2 mg/kg, Dose coorte # 3 = 1,4) será administrada como uma dose intravenosa única no Dia -10 (pela manhã, às 9h00). A dose será administrada por injeção intravenosa durante 2 horas no Ambulatório/Centro de Infusão.

     1. O tubo de infusão será preparado com busulfan diluído em solução salina para garantir a administração completa em 2 horas, conforme detalhado no Apêndice 10.
     2. O busulfan será administrado através de um cateter venoso central em bom funcionamento. O tubo de infusão de busulfan deve ser conectado diretamente ao hub do cateter venoso central (ou seja, diretamente no cateter) para assegurar a administração de bussulfano durante duas horas.
     3. Os níveis de busulfan serão reduzidos em 2, 3, 4 e 6 horas a partir do início da dose #1 de bussulfan. Para as Doses #4 e #12, os níveis serão determinados imediatamente antes da infusão e em 2, 3, 4 e 6 horas, de um IV periférico funcionando bem. (VEJA o Apêndice 9 para amostragem de busulfan)
• Após a administração do busulfan no Dia -10, e as amostras seriadas de soro terem sido obtidas, o paciente receberá alta do centro de infusão ACC.
• A dosagem de busulfan será retomada a partir do dia -8 e será administrada IV a cada 6 horas por mais 15 doses (total de 16 doses). Os pacientes da UCSF receberão quimioterapia com busulfan na 11ª Unidade de Internação de Adultos Longos. A dose #2 será administrada aproximadamente às 20:00. Esta dose será ajustada com base no nível de dose alvo e nos resultados dos dados PK após a dose #1. A segunda dose não será administrada até que os dados PK estejam disponíveis a partir da dose #1.
• Os estudos PK também serão realizados após a 4ª e 12ª doses. O ajuste final da dose de busulfan será feito aproximadamente na dose #10, conforme determinado pelos dados farmacocinéticos. Em alguns casos, o ajuste da dose pode ser atrasado devido ao tempo de viagem ou problemas no laboratório de referência. Nenhum ajuste de dose será feito a partir de dados obtidos de amostragens feitas após a 12ª dose.
• Os ajustes de dose serão baseados em uma fórmula padrão conforme recomendado pelo laboratório de referência. Serão feitos ajustes para atingir o nível alvo de AUC das doses 2 até 16. Os ajustes de dose serão calculados e confirmados por dois médicos (incluindo um dos co-PIs, se possível) no UCSF Medical Center.

Os ajustes de dose e os valores laboratoriais do busulfan também serão revisados ​​regularmente por Jeanine McCune Ph D., da Universidade de Washington, em Seattle, WA. O Dr. McCune é um colaborador neste estudo e gerencia o laboratório de farmacocinética Busulfan em Seattle. Ela é líder no campo do metabolismo, farmacocinética e administração do busulfan.