Célzott, dózisnövelő buszulfán-etopozid előkészítő kezelésként (Busulfan)

KEZELÉS: 1. LÉPÉS – KONSZOLIDÁCIÓS KEMOTERÁPIA

• Etoposide 10 mg/kg IV folyamatos infúzió 24 órán keresztül 4 napon keresztül (a teljes kúra adagja 40 mg/kg). Az adagot a korrigált testsúlyon kell alapul venni, a következőképpen számítva: Ideális + a tényleges és ideális testsúly közötti különbség 25%-a. Ha a tényleges súly kisebb az ideálisnál, használja a tényleges súlyt. Az etopozid infúziót normál sóoldatban kell keverni 0,4-0,5 mg/ml koncentrációban. Az infúzió mennyisége körülbelül 1,39 ml/kg/óra, és 500-1000 ml-re kell kerekíteni, és központi vénás katéteren keresztül kell beadni.
• Citarabin (ara-C) 2000 mg/m2 IV 2 óra q 12 óra x 8 adag 1-4. nap. A citarabin adagolását a korrigált testsúlyon kell alapul venni, a következőképpen számítva: Ideális súly + a tényleges és ideális testsúly közötti különbség 25%-a. Ha a tényleges súly kisebb az ideálisnál, használja a tényleges súlyt. Kezdje az etopozid infúzióval egyidejűleg. A citarabin adagokat 250 ml D5W-ben kell elkeverni.

A nagy dózisú citarabin (HDAC) okozta neurotoxicitás megelőzése érdekében a citarabin dózisait a vesefunkciónak megfelelően módosítják. A citarabin adagja 1000 mg/m2/dózisra csökken, ha a kreatinin 1,5-1,9 mg/dl, vagy ha a citarabin kezdetekor 0,6-1,1 mg/dl-rel emelkedik a kreatinin kiindulási szintje (például: a kiindulási kreatinin 0,8 mg/dL-re emelkedik 1,4 mg/dl-re (különbség 0,6 mg/dl)), csökkentse a citarabin adagját 1000 mg/m2/dózisra. A citarabin adagja 100 mg/m2/dózisra csökken, ha a kreatinin > 2,0 mg/dl, vagy ha a kiindulási értékhez képest > 1,2 mg/dl. A citarabin adását azonnal leállítják a cerebelláris neurotoxicitás klinikai bizonyítékai (dysarthria, dysmetria, járászavar).

Támogató gondozási intézkedések:

• G-CSF 5 mcg/kg (tényleges testtömeg) SQ naponta a 14. naptól. Az adagot 10 mcg/kg-ra emelik, ha a WBC > 1000/uL eléri. Ezután a G-CSF 10 mcg/kg adagolását addig kell folytatni, amíg a perifériás vér őssejtgyűjtése be nem fejeződik. Minden G-CSF adagot fel kell kerekíteni egy megfelelő adagra a 300 és 480 mcg-os injekciós üveg mérete alapján.
• Fluorometalon 0,1%-os szemészeti oldat (vagy azzal egyenértékű gyógyszer) 2 csepp naponta mindkét szembe 1-6. nap.
• Voriconazole 200 mg PO Q12 óra a kemoterápia befejezését követő napon (+6. nap). Az itrakonazollal, pozakonazollal vagy liposzóma alapú amfotericinnel (1 mg/kg) egyenértékű gombaellenes profilaxis alkalmazható.
• A betegeket lehetőség szerint külön helyiségekben kell kórházba helyezni.
• Szigorú baktériumszegény étrendet kell alkalmazni, ha az ANC < 500 sejt/uL.

• Javasolt szájápolás:

  a. Só és szóda swish tid

• Transzfúziók: A vérkészítmények támogatásánál az intézményi szabványokat kell követni. A standardok helyett csomagolt vörösvértesteket kell adni, hogy a hemoglobin 8,5 g/dl-nél vagy a hematokrit 25% felett maradjon. A vérlemezkék transzfúzióját kell végezni, hogy a vérlemezkeszám 10-20 x 109/l felett maradjon. A vért szűrni és besugározni kell (3000 cGy). A CMV szeronegatív betegeknek CMV-szeronegatív vérkészítményeket kell kapniuk, ha rendelkezésre állnak.

PERIFÉRIÁLIS VÉRŐSSEJT (PBSC) GYŰJTÉS

• Kezdje el a gyűjtést, ha a teljes fehérvérsejtszám meghaladja a 10 000/µl-t, vagy adott esetben a perifériás CD34 sejtszám alapján (intézményi standard)
• Törekedjen összesen 1-4 gyűjteményre, ahol a standard CD34 sejtdózis > 5 × 10 × 106/kg, és az optimális célzott CD34 sejtdózis > 10 × 106/kg. A minimális CD34 sejtdózis > 3 x 106/kg. A gyűjtést addig kell folytatni, amíg el nem érik a 10 x 106/kg CD34 (+) sejtdózist, kivéve, ha ez klinikailag kivitelezhető.
• Őssejtgyűjtés: 18-20 l teljes vér feldolgozása 3-4 óra alatt az intézményi előírásoknak megfelelően.
• PBSC feldolgozás: A buffy coat-ot Beckman centrifugán végzett centrifugálással koncentrálják. A sejteket 5% autológ plazmát és 10% DMSO-t tartalmazó Normasol tápközegben szuszpendáltuk 2,5x108/ml végső sejtkoncentrációig. Hetven ml-es alikvot részeket poliolefin zacskókba helyezünk, és szabályozott sebességű fagyasztóban lefagyasztjuk. A zacskókat felcímkézik, majd folyékony nitrogén fagyasztó folyékony fázisában tárolják. A PBSC-feldolgozás intézményi szabványait követni kell.
• Négy 2 ml-es alikvot PBSC-t folyékony nitrogénben lefagyasztunk a jövőbeni elemzés céljából.

KEZELÉS: 2. LÉPÉS – AUTOLÓG ŐSSEJTÁTSZÁLTATÁS

• Kötelező felépülési időszak: A beteg megkezdheti az őssejt-transzplantáció előkészítő terápiáját, miután a konszolidációs/mobilizációs kemoterápiából való elbocsátása óta eltelt legalább négy hét „kórházon kívüli” idő.

• Dózishoz igazított buszulfán

  1. A buszulfán adagját a korrigált testsúly felhasználásával kell kiszámítani, amely egyenlő az ideális testsúly + a tényleges és ideális testsúly közötti különbség 25%-a. Ha a tényleges súly kisebb az ideálisnál, használja a tényleges súlyt.

  2. A buszulfán kezdeti adagját (1. dóziskohorsz = 1 mg/kg, 2. dóziskohorsz = 1,2 mg/kg, 3. dóziskohorsz = 1,4) egyetlen intravénás adagban adják be a -10. napon (reggel, 9:00 órakor). Az adagot intravénás injekció formájában, 2 órán keresztül adják be a Ambuláns Ambuláns Ellátó/Infúziós Központban.

     1. Az infúziós csövet sóoldattal hígított buszulfánnal töltik fel, hogy biztosítsák a 2 órán keresztüli teljes beadást, a 10. függelékben leírtak szerint.
     2. A buszulfánt egy jól működő központi vénás katéteren keresztül kell beadni. A buszulfán infúziós csövet közvetlenül a központi vénás katéter hubjához kell csatlakoztatni (pl. közvetlenül a katéterbe), hogy biztosítsa a buszulfán beadását két órán keresztül.
     3. A buszulfánszint 2, 3, 4 és 6 órával az 1. buszulfán adag kezdetétől számítva csökken. A 4-es és a 12-es dózisnál a szinteket közvetlenül az infúzió beadása előtt, valamint 2, 3, 4 és 6 óra elteltével egy jól működő perifériás IV-ből kell lemérni. (Lásd a 9. függeléket a buszulfán-mintavételről)
• A buszulfán -10. napon történő beadása és a sorozatos szérumminták beszerzése után a pácienst kibocsátják az ACC infúziós központból.
• A buszulfán adagolása a -8. napon folytatódik, és további 15 adagig (összesen 16 adag) 6 óránként IV. Az UCSF betegei buszulfán kemoterápiát kapnak a 11 hosszú felnőtt fekvőbeteg osztályon. A 2. adagot körülbelül este 8-kor adják be. Ezt az adagot a céldózis szintje és a farmakokinetikai adatok alapján kell módosítani az 1. adag után. A második adagot nem adják be, amíg a farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre az 1. adagtól.
• A 4. és 12. adag után farmakokinetikai vizsgálatokat is végeznek. A végső buszulfán dózismódosítás körülbelül a 10. számú dózisnál történik, a PK adatok alapján. Egyes esetekben az adagbeállítás késhet az utazási idő vagy a referencialaboratóriumban felmerülő problémák miatt. A 12. adag után vett mintavételekből származó adatokból nem történik dózismódosítás.
• A dózismódosítás a referencialaboratórium által javasolt szabványos képlet alapján történik. A 2. és 16. dózis közötti AUC célszint elérése érdekében módosításokat kell végezni. A dózismódosításokat két orvos (beleértve az egyik társPI-t, ha lehetséges) számítja ki és erősíti meg az UCSF Medical Centerben.

A dózismódosításokat és a buszulfán laboratóriumi értékeit Jeanine McCune PhD. is rendszeresen felülvizsgálja, a Washingtoni Egyetemen (Seattle, WA). Dr. McCune munkatársa ebben a kísérletben, és a seattle-i Busulfan farmakokinetikai laboratóriumot irányítja. Vezető szerepet tölt be a buszulfán metabolizmus, farmakokinetika és adagolás területén.