Tutkimus sitaksentaanin vaikutuksista hengitysteiden uudistumiseen potilailla, joilla on vaikea astma (Sitax)

Johdanto. Riittävästä steroidihoidosta huolimatta noin 10 %:lle astmaatikoista kehittyy vakava jatkuva ilmavirtauksen esto. Nykyään ollaan laajalti yhtä mieltä siitä, että jälkimmäinen on seurausta hengitysteiden uusiutumisprosessista, jolle on tunnusomaista hengitysteiden sileän lihasmassan lisääntyminen, limarauhasten liikakasvu, subepiteelin tyvikalvon paksuuden lisääntyminen, solunulkoisen matriisin proteiinikertymä, angiogeneesi, fibroblasti ja myofibroblastien kertyminen. Nämä ilmiöt ovat vastuussa hengitysteiden seinämän paksuuntumisesta ja alentuneesta hengitysteiden kaliiperista, mikä johtaa jatkuvaan ilmavirran tukkeutumiseen.

Endoteliini-1 (ET-1) on pieni peptidi, jota syntetisoivat keuhkoissa hengitysteiden epiteelisolut ja sileät lihassolut sekä tulehdussolut. ET-1 indusoi keuhkoputkien supistumista, välittää eosinofiilien kerääntymistä allergisen tulehduksen aikana ja edistää hengitysteiden uudelleenmuodostumista indusoimalla fibroblastien ja sileiden lihassolujen erilaistumista ja proliferaatiota. Äskettäisessä Inserm Unit 700:n työssä on osoitettu, että ET-1 oli yli-ilmentynyt vaikeiden astmaattisten potilaiden epiteelisoluissa verrattuna potilaisiin, joilla oli vähemmän vakava sairaus, ja että ET-1:n ilmentyminen korreloi voimakkaasti hengitysteiden tukkeutumisen kanssa (mitattu FEV1) ja keuhkoputkien koepalat hengitysteiden sileistä lihasalueista. Toisessa tutkimuksessa olemme osoittaneet, että ET-1-reseptorin polymorfismi liittyi vahvasti hengitysteiden tukkeutumisen asteeseen astmapotilaiden populaatiossa. Kaikki nämä tiedot viittaavat siihen, että ET-1-reitin estäminen voisi olla mahdollinen terapeuttinen vaihtoehto potilailla, joilla on steroideihin reagoimaton astma ja peruuttamaton hengitysteiden tukos. Bosentaani, spesifinen ET-1-reseptorien estäjä, jota todella käytetään potilailla, joilla on keuhkoverenpainetauti, parantaa eloonjäämistä ja estää verisuonten uusiutumista.

Tavoite ja strategia. Tutkia endoteliinireseptorien antagonistin (sitaksentaani 100 mg/vrk) vaikutusta hengitysteiden uusiutumiseen ja kliiniseen tilaan 12 kuukauden ajan prospektiivisessa satunnaistetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui kaksi rinnakkaista ryhmää 25 vaikeasta astmapotilasta, joilla on palautumaton ilmavirtaus. tukos (FEV1≤ 70 % ennustetusta) . Hengitysteiden uudelleenmuodostumisen tunnusmerkkejä analysoidaan keuhkoputkien biopsianäytteistä immunohistokemian ja morfometrian avulla. Nämä havainnot korreloidaan keuhkojen toimintakokeiden tulosten kanssa. Jokaiseen ryhmään otetaan 25 potilasta. Uudelleenmuodostumista mitataan keuhkoputkibiopsioista, jotka tehdään kuituoptisen bronkoskopian yhteydessä inkluusiovaiheessa ja vuoden kuluttua arvioimalla sileän lihaksen pinta-ala, limakalvonalaisten fibroblastien määrä ja tyvikalvon paksuus. Kolmen kuukauden välein arvioidaan keuhkoputken ahtauma (FEV1), kliininen tila, astman pahenemisvaiheet, steroidien käyttö, ensihoidon tarve, astmaoireet ja elämänlaatu. Hengitystietulehduksen arviointi arvioidaan 3 kuukauden välein uloshengitetyn NO:n ja indusoidun ysköksen sytologian avulla.

Tämä konseptitutkimus vahvistaa ET-1:n uudeksi molekyylikohteena hengitysteiden uudelleenmuodostumisen hoidossa potilailla, joilla on vaikea astma.