Studie o účincích sitaxsentanu na přestavbu dýchacích cest u pacientů s těžkým astmatem (Sitax)

Úvod. Navzdory adekvátní léčbě steroidy se u subpopulace přibližně 10 % astmatiků vyvine závažná přetrvávající obstrukce dýchacích cest. Nyní se široce souhlasí, že posledně jmenovaný je důsledkem procesu přestavby dýchacích cest, charakterizovaného nárůstem hmoty hladkého svalstva dýchacích cest, hypertrofií hlenové žlázy, zvýšenou tloušťkou subepiteliální bazální membrány, ukládáním proteinů extracelulární matrix, angiogenezí, fibroblasty a akumulace myofibroblastů. Tyto jevy jsou zodpovědné za ztluštění stěny dýchacích cest a za snížení kalibru dýchacích cest vedoucí k trvalé obstrukci proudění vzduchu.

Endotelin-1 (ET-1) je malý peptid, syntetizovaný v plicích epiteliálními buňkami dýchacích cest a buňkami hladkého svalstva, stejně jako zánětlivými buňkami. ET-1 indukuje bronchokonstrikci, zprostředkovává nábor eozinofilů během alergického zánětu a přispívá k remodelaci dýchacích cest indukcí diferenciace a proliferace fibroblastů a buněk hladkého svalstva. V nedávné práci od Inserm Unit 700 se ukázalo, že ET-1 byl nadměrně exprimován v epiteliálních buňkách pacientů s těžkým astmatem ve srovnání s pacienty s méně závažným onemocněním a že exprese ET-1 silně korelovala s obstrukcí dýchacích cest (měřeno pomocí FEV1) a na bronchiálních biopsiích s oblastmi hladkého svalstva dýchacích cest. V jiné studii jsme ukázali, že polymorfismus receptoru pro ET-1 byl silně spojen se stupněm obstrukce dýchacích cest u populace astmatických pacientů. Všechny tyto údaje naznačují, že inhibice dráhy ET-1 by mohla být potenciální terapeutickou možností u pacientů s astmatem odolným vůči steroidům a ireverzibilní obstrukcí dýchacích cest. Bosentan, specifický inhibitor ET-1 receptorů, který se ve skutečnosti používá u pacientů s plicní hypertenzí, zlepšuje přežití a inhibuje vaskulární remodelaci.

Cíl a strategie. Studovat vliv na remodelaci dýchacích cest a klinický stav antagonisty endotelinových receptorů (Sitaxentan 100 mg/den) po dobu 12 měsíců v prospektivní randomizované placebem kontrolované studii zahrnující dvě paralelní skupiny 25 pacientů s těžkým astmatem s ireverzibilním průtokem vzduchu obstrukce (FEV1≤ 70 % předpokládané hodnoty) . Na vzorcích z bronchiální biopsie budou imunohistochemicky a morfometrií analyzovány různé znaky remodelace dýchacích cest. Tyto nálezy budou korelovány s výsledky plicních funkčních testů. V každé skupině bude zahrnuto 25 pacientů. Remodelace bude měřena na bronchiálních biopsiích provedených během fibrooptické bronchoskopie při zařazení a po jednom roce hodnocením plochy hladkého svalstva, počtu submukózních fibroblastů a tloušťky bazální membrány. Každé 3 měsíce bude hodnocena bronchiální obstrukce (FEV1), klinický stav, exacerbace astmatu, užívání steroidů, potřeba neodkladné péče, příznaky astmatu a kvalita života. Hodnocení zánětu dýchacích cest bude hodnoceno každé 3 měsíce cytologií vydechovaného NO a indukovaného sputa.

Tato studie proof of concept potvrdí ET-1 jako nový molekulární cíl pro léčbu remodelace dýchacích cest u pacientů s těžkým astmatem.