Исследование влияния ситакссентана на ремоделирование дыхательных путей у пациентов с тяжелой астмой (Sitax)

Введение. Несмотря на адекватную стероидную терапию, примерно у 10% астматиков развивается тяжелая персистирующая обструкция дыхательных путей. В настоящее время общепризнано, что последний является следствием процесса ремоделирования дыхательных путей, характеризующегося увеличением массы гладких мышц дыхательных путей, гипертрофией слизистых желез, увеличением толщины субэпителиальной базальной мембраны, отложением белков внеклеточного матрикса, ангиогенезом, фибробластами и накопление миофибробластов. Эти явления ответственны за утолщение стенки дыхательных путей и уменьшение диаметра дыхательных путей, что приводит к стойкой обструкции дыхательных путей.

Эндотелин-1 (ЕТ-1) представляет собой небольшой пептид, синтезируемый в легких эпителиальными и гладкомышечными клетками дыхательных путей, а также клетками воспаления. ET-1 вызывает бронхоконстрикцию, опосредует рекрутирование эозинофилов во время аллергического воспаления и способствует ремоделированию дыхательных путей, индуцируя дифференцировку и пролиферацию фибробластов и гладкомышечных клеток. В недавней работе Inserm Unit 700 было показано, что ET-1 сверхэкспрессируется в эпителиальных клетках пациентов с тяжелой астмой по сравнению с пациентами с менее тяжелым заболеванием, и что экспрессия ET-1 сильно коррелирует с обструкцией дыхательных путей (измеряемой с помощью ОФВ1) и при биопсии бронхов с участками гладкой мускулатуры дыхательных путей. В другом исследовании мы показали, что полиморфизм рецептора ET-1 тесно связан со степенью обструкции дыхательных путей у пациентов с астмой. Все эти данные свидетельствуют о том, что ингибирование пути ЕТ-1 может быть потенциальным терапевтическим вариантом у пациентов с рефрактерной к стероидам астмой и необратимой обструкцией дыхательных путей. Бозентан, специфический ингибитор рецепторов ЕТ-1, который фактически используется у пациентов с легочной гипертензией, улучшает выживаемость и подавляет ремоделирование сосудов.

Цель и стратегия. Изучить влияние на ремоделирование дыхательных путей и клиническое состояние антагониста рецепторов эндотелина (Ситаксентан 100 мг/сут) в течение 12 месяцев в проспективном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием двух параллельных групп по 25 пациентов с тяжелой астмой и необратимым потоком воздуха. обструкция (ОФВ1≤ 70% от должного). Различные признаки ремоделирования дыхательных путей будут проанализированы на образцах биопсии бронхов с помощью иммуногистохимии и морфометрии. Эти результаты будут коррелированы с результатами тестов функции легких. В каждую группу войдут по двадцать пять пациентов. Ремоделирование будет измеряться при биопсии бронхов, выполненной во время фиброоптической бронхоскопии при включении и через год, путем оценки площади гладких мышц, количества подслизистых фибробластов и толщины базальной мембраны. Каждые 3 месяца будут оцениваться бронхиальная обструкция (ОФВ1), клиническое состояние, обострения астмы, использование стероидов, потребность в неотложной помощи, симптомы астмы и качество жизни. Оценка воспаления дыхательных путей будет проводиться каждые 3 месяца по выдыхаемому NO и цитологическому исследованию индуцированной мокроты.

Это исследование, подтверждающее концепцию, подтвердит, что ET-1 является новой молекулярной мишенью для лечения ремоделирования дыхательных путей у пациентов с тяжелой астмой.