Studie om effekten av Sitaxsentan på luftveisremodellering hos pasienter med alvorlig astma (Sitax)

Introduksjon. Til tross for adekvat steroidbehandling, utvikler en underpopulasjon på omtrent 10 % av astmatikere alvorlig vedvarende luftstrømobstruksjon. Det er nå bred enighet om at sistnevnte er konsekvensen av en remodelleringsprosess av luftveiene, preget av en økning i glatt muskelmasse i luftveiene, slimkjertelhypertrofi, økt tykkelse av den subepiteliale basalmembranen, ekstracellulær matriseproteinavsetning, angiogenese, fibroblast og akkumulering av myofibroblaster. Disse fenomenene er ansvarlige for fortykning av luftveisveggen og for redusert luftveiskaliber som fører til vedvarende luftstrømobstruksjon.

Endotelin-1 (ET-1) er et lite peptid, syntetisert i lungen av luftveisepitelceller og glatte muskelceller, samt inflammatoriske celler. ET-1 induserer bronkokonstriksjon, medierer rekruttering av eosinofiler under allergisk betennelse og bidrar til luftveisremodellering ved å indusere fibroblaster og glatte muskelceller differensiering og proliferasjon. I et nylig arbeid fra Inserm Unit 700 har det vist seg at ET-1 ble overuttrykt i epitelceller fra alvorlige astmatiske pasienter sammenlignet med pasienter med mindre alvorlig sykdom, og at ET-1-ekspresjon var sterkt korrelert med luftveisobstruksjon (målt ved FEV1) og på bronkiale biopsier med glatte muskelområder i luftveiene. I en annen studie har vi vist at en polymorfisme av reseptoren for ET-1 var sterkt assosiert med graden av luftveisobstruksjon i en populasjon av astmatiske pasienter. Alle disse dataene tyder på at hemming av ET-1-banen kan være et potensielt terapeutisk alternativ hos pasienter med steroider refraktær astma og irreversibel luftveisobstruksjon. Bosentan, en spesifikk hemmer av ET-1-reseptorer som faktisk brukes hos pasienter med pulmonal hypertensjon, forbedrer overlevelse og hemmer vaskulær ombygging.

Mål og strategi. For å studere innvirkningen på luftveisremodellering og klinisk status til en antagonist av endotelinreseptorene (Sitaxentan 100 mg/dag) over en 12-måneders periode, i en prospektiv randomisert placebokontrollert studie som involverer to parallelle grupper på 25 alvorlige astmatiske pasienter med irreversibel luftstrøm. obstruksjon (FEV1≤ 70 % av predikert). Ulike kjennetegn ved remodellering av luftveiene vil bli analysert på bronkialbiopsiprøver ved immunhistokjemi og morfometri. Disse funnene vil være korrelert med resultatene av lungefunksjonstester. 25 pasienter vil bli inkludert i hver gruppe. Remodellering vil bli målt på bronkiale biopsier utført under fiberoptisk bronkoskopi ved inklusjon og etter ett år, ved å vurdere glattmuskulatur, antall submukosale fibroblaster og basalmembrantykkelse. Hver 3. måned vil bronkial obstruksjon (FEV1), klinisk status, astmaeksaserbasjoner, steroidbruk, behov for akutthjelp, astmasymptomer og livskvalitet vurderes. Evaluering av luftveisbetennelse vil bli vurdert hver 3. måned ved utåndet NO og indusert sputumcytologi.

Denne proof of concept-studien vil validere ET-1 som et nytt molekylært mål for behandling av luftveisremodellering hos pasienter med alvorlig astma.