Studie om effekterna av Sitaxsentan på luftvägsrenovering hos patienter med svår astma (Sitax)

Introduktion. Trots adekvat steroidbehandling utvecklar en subpopulation på cirka 10 % av astmatiker allvarliga ihållande luftflödeshinder. Det är nu allmänt överens om att det senare är konsekvensen av en ombyggnadsprocess av luftvägarna, kännetecknad av en ökning av luftvägarnas glatta muskelmassa, slemkörtelhypertrofi, ökad tjocklek av det subepiteliala basalmembranet, extracellulär matrisproteinavsättning, angiogenes, fibroblaster och myofibroblastackumulering. Dessa fenomen är ansvariga för förtjockning av luftvägarnas väggar och för minskad luftvägskaliber som leder till ihållande luftflödeshinder.

Endotelin-1 (ET-1) är en liten peptid som syntetiseras i lungan av epitelceller och glatta muskelceller i luftvägarna, såväl som inflammatoriska celler. ET-1 inducerar bronkokonstriktion, förmedlar rekrytering av eosinofiler under allergisk inflammation och bidrar till luftvägsremodellering genom att inducera fibroblaster och glatta muskelcellers differentiering och proliferation. I ett nyligen utfört arbete från Inserm Unit 700 har det visats att ET-1 överuttrycktes i epitelceller från patienter med svår astma jämfört med patienter med mindre allvarlig sjukdom, och att ET-1-uttryck var starkt korrelerat med luftvägsobstruktion (mätt med FEV1) och på bronkialbiopsier med glatta muskelområden i luftvägarna. I en annan studie har vi visat att en polymorfism av receptorn för ET-1 var starkt associerad med graden av luftvägsobstruktion i en population av astmatiska patienter. Alla dessa data tyder på att hämning av ET-1-vägen kan vara ett potentiellt terapeutiskt alternativ hos patienter med steroider refraktär astma och irreversibel luftvägsobstruktion. Bosentan, en specifik hämmare av ET-1-receptorer som faktiskt används hos patienter med pulmonell hypertoni, förbättrar överlevnaden och hämmar vaskulär ombyggnad.

Mål och strategi. Att studera inverkan på luftvägsremodellering och klinisk status av en antagonist av endotelinreceptorerna (Sitaxentan 100 mg/dag) under en 12-månadersperiod, i en prospektiv randomiserad placebokontrollerad studie som involverar två parallella grupper om 25 patienter med svår astma med irreversibelt luftflöde obstruktion (FEV1≤ 70% av förutsagt). Olika kännetecken för ombyggnad av luftvägarna kommer att analyseras på bronkialbiopsiprover genom immunhistokemi och morfometri. Dessa fynd kommer att korreleras med resultaten av lungfunktionstester. Tjugofem patienter kommer att inkluderas i varje grupp. Remodellering kommer att mätas på bronkialbiopsier utförda under fiberoptisk bronkoskopi vid inklusionen och efter ett år, genom att bedöma glattmuskelområdet, antalet submukosala fibroblaster och basalmembranets tjocklek. Var tredje månad kommer bronkial obstruktion (FEV1), klinisk status, astmaexacerbationer, steroidanvändning, behov av akutvård, astmasymtom och livskvalitet att bedömas. Utvärdering av luftvägsinflammation kommer att bedömas var tredje månad genom utandad NO och inducerad sputumcytologi.

Denna proof of concept-studie kommer att validera ET-1 som ett nytt molekylärt mål för behandling av luftvägsremodellering hos patienter med svår astma.