Studie zu den Auswirkungen von Sitaxsentan auf die Umgestaltung der Atemwege bei Patienten mit schwerem Asthma (Sitax)

Einführung. Trotz adäquater Steroidtherapie entwickelt eine Teilpopulation von etwa 10 % der Asthmatiker eine schwere anhaltende Atemwegsobstruktion. Man ist sich inzwischen weitgehend darüber einig, dass Letzteres die Folge eines Umbauprozesses der Atemwege ist, der durch eine Zunahme der glatten Atemwegsmuskelmasse, eine Hypertrophie der Schleimdrüsen, eine erhöhte Dicke der subepithelialen Basalmembran, eine Ablagerung von extrazellulärem Matrixprotein, Angiogenese, Fibroblasten usw. gekennzeichnet ist Ansammlung von Myofibroblasten. Diese Phänomene sind für eine Verdickung der Atemwegswände und eine Verringerung des Kalibers der Atemwege verantwortlich, was zu einer dauerhaften Behinderung des Luftstroms führt.

Endothelin-1 (ET-1) ist ein kleines Peptid, das in der Lunge von Atemwegsepithel- und glatten Muskelzellen sowie Entzündungszellen synthetisiert wird. ET-1 induziert eine Bronchokonstriktion, vermittelt die Rekrutierung von Eosinophilen bei allergischen Entzündungen und trägt zur Umgestaltung der Atemwege bei, indem es die Differenzierung und Proliferation von Fibroblasten und glatten Muskelzellen induziert. In einer aktuellen Arbeit der Inserm Unit 700 wurde gezeigt, dass ET-1 in Epithelzellen von Patienten mit schwerem Asthma im Vergleich zu Patienten mit weniger schwerer Erkrankung überexprimiert wurde und dass die ET-1-Expression stark mit der Atemwegsobstruktion korrelierte (gemessen durch). FEV1) und an Bronchialbiopsien mit Bereichen der glatten Atemwegsmuskulatur. In einer anderen Studie haben wir gezeigt, dass ein Polymorphismus des ET-1-Rezeptors stark mit dem Grad der Atemwegsobstruktion bei einer Population von Asthmapatienten zusammenhängt. Alle diese Daten legen nahe, dass die Hemmung des ET-1-Signalwegs eine potenzielle Therapieoption bei Patienten mit steroidrefraktärem Asthma und irreversibler Atemwegsobstruktion sein könnte. Bosentan, ein spezifischer Inhibitor der ET-1-Rezeptoren, der tatsächlich bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie eingesetzt wird, verbessert das Überleben und hemmt den Gefäßumbau.

Ziel und Strategie. Ziel war es, die Auswirkungen eines Antagonisten der Endothelinrezeptoren (Sitaxentan 100 mg/Tag) auf die Umgestaltung der Atemwege und den klinischen Status über einen Zeitraum von 12 Monaten in einer prospektiven, randomisierten, placebokontrollierten Studie mit zwei parallelen Gruppen von 25 Patienten mit schwerem Asthma und irreversiblem Luftstrom zu untersuchen Obstruktion (FEV1 ≤ 70 % des vorhergesagten Werts). An Bronchialbiopsien werden mittels Immunhistochemie und Morphometrie verschiedene Merkmale der Atemwegsumgestaltung analysiert. Diese Erkenntnisse werden mit den Ergebnissen von Lungenfunktionstests korreliert. In jede Gruppe werden 25 Patienten aufgenommen. Der Umbau wird anhand von Bronchialbiopsien gemessen, die während der faseroptischen Bronchoskopie bei Aufnahme und nach einem Jahr durchgeführt werden, indem die Fläche der glatten Muskulatur, die Anzahl der submukosalen Fibroblasten und die Dicke der Basalmembran beurteilt werden. Alle 3 Monate werden Bronchialobstruktion (FEV1), klinischer Status, Asthma-Exazerbationen, Steroidgebrauch, Bedarf an Notfallversorgung, Asthmasymptome und Lebensqualität beurteilt. Die Beurteilung der Atemwegsentzündung erfolgt alle 3 Monate durch ausgeatmetes NO und induzierte Sputumzytologie.

Diese Proof-of-Concept-Studie wird ET-1 als neues molekulares Ziel für die Behandlung von Atemwegsumgestaltungen bei Patienten mit schwerem Asthma validieren.