重度喘息患者の気道リモデリングに対するシタクスセンタンの効果に関する研究 (Sitax)

序章。 適切なステロイド療法にもかかわらず、喘息患者の約 10% の亜集団が重度の持続的な気流閉塞を発症します。 後者は、気道平滑筋量の増加、粘液腺の肥大、上皮下基底膜の厚さの増加、細胞外マトリックスタンパク質の沈着、血管新生、線維芽細胞および筋線維芽細胞の蓄積。 これらの現象は、気道壁の肥厚と気道の口径の減少の原因となり、持続的な気流閉塞を引き起こします。

エンドセリン-1 (ET-1) は、肺内で気道上皮細胞および平滑筋細胞、ならびに炎症細胞によって合成される小さなペプチドです。 ET-1 は気管支収縮を誘導し、アレルギー性炎症時の好酸球の動員を媒介し、線維芽細胞と平滑筋細胞の分化と増殖を誘導することで気道のリモデリングに寄与します。 Inserm Unit 700 の最近の研究では、重度の喘息患者の上皮細胞では、それほど重篤でない患者と比較して ET-1 が過剰発現しており、ET-1 の発現が気道閉塞と強く相関していることが示されました（測定方法は次のとおりです）。 FEV1) および気道平滑筋領域の気管支生検。 別の研究では、ET-1 受容体の多型が喘息患者集団における気道閉塞の程度と強く関連していることを示しました。 これらすべてのデータは、ET-1 経路の阻害がステロイド難治性喘息および不可逆的な気道閉塞を患う患者における潜在的な治療選択肢となる可能性があることを示唆しています。 肺高血圧症患者に実際に使用されているET-1受容体の特異的阻害剤であるボセンタンは、生存率を改善し、血管リモデリングを阻害します。

目的と戦略。 不可逆的な気流を有する25人の重度喘息患者からなる2つの並行グループを含む前向き無作為化プラセボ対照試験で、12か月にわたるエンドセリン受容体の拮抗薬（シタクセンタン100mg/日）の気道リモデリングと臨床状態への影響を研究する。閉塞（FEV1≤ 予測値の70%）。 気道リモデリングのさまざまな特徴は、気管支生検標本で免疫組織化学および形態計測によって分析されます。 これらの所見は肺機能検査の結果と相関します。 各グループには 25 人の患者が含まれます。 リモデリングは、平滑筋面積、粘膜下線維芽細胞数および基底膜の厚さを評価することにより、開始時および1年後に光気管支鏡検査中に行われる気管支生検で測定されます。 3 か月ごとに、気管支閉塞 (FEV1)、臨床状態、喘息の増悪、ステロイドの使用、救急治療の必要性、喘息の症状、および生活の質が評価されます。 気道の炎症の評価は、呼気NOおよび誘発喀痰細胞診によって3か月ごとに評価されます。

この概念実証研究は、重度の喘息患者の気道リモデリングを治療するための新しい分子標的として ET-1 を検証します。