Studio sugli effetti del Sitaxsentan sul rimodellamento delle vie aeree nei pazienti con asma grave (Sitax)

Introduzione. Nonostante un'adeguata terapia steroidea, una sottopopolazione di circa il 10% degli asmatici sviluppa una grave ostruzione persistente delle vie aeree. È ormai ampiamente riconosciuto che quest'ultimo sia la conseguenza di un processo di rimodellamento delle vie aeree, caratterizzato da aumento della massa muscolare liscia delle vie aeree, ipertrofia delle ghiandole mucose, aumento dello spessore della membrana basale subepiteliale, deposizione proteica della matrice extracellulare, angiogenesi, fibroblasti e accumulo di miofibroblasti. Questi fenomeni sono responsabili dell'ispessimento della parete delle vie aeree e della diminuzione del calibro delle vie aeree che porta a un'ostruzione persistente del flusso aereo.

L'endotelina-1 (ET-1) è un piccolo peptide, sintetizzato nel polmone dalle cellule epiteliali e muscolari lisce delle vie aeree, nonché dalle cellule infiammatorie. ET-1 induce broncocostrizione, media il reclutamento di eosinofili durante l'infiammazione allergica e contribuisce al rimodellamento delle vie aeree inducendo la differenziazione e la proliferazione dei fibroblasti e delle cellule muscolari lisce. In un recente lavoro dell'Unità Inserm 700, è stato dimostrato che ET-1 era sovraespresso nelle cellule epiteliali di pazienti asmatici gravi rispetto a pazienti con malattia meno grave e che l'espressione di ET-1 era fortemente correlata con l'ostruzione delle vie aeree (misurata da FEV1) e su biopsie bronchiali con aree di muscolatura liscia delle vie aeree. In un altro studio, abbiamo dimostrato che un polimorfismo del recettore per ET-1 era fortemente associato al grado di ostruzione delle vie aeree in una popolazione di pazienti asmatici. Tutti questi dati suggeriscono che l'inibizione della via ET-1 potrebbe essere una potenziale opzione terapeutica nei pazienti con asma refrattario agli steroidi e ostruzione irreversibile delle vie aeree. Il bosentan, un inibitore specifico dei recettori ET-1, attualmente utilizzato nei pazienti con ipertensione polmonare, migliora la sopravvivenza e inibisce il rimodellamento vascolare.

Obiettivo e strategia. Studiare l'impatto sul rimodellamento delle vie aeree e sullo stato clinico di un antagonista dei recettori dell'endotelina (Sitaxentan 100 mg/die) per un periodo di 12 mesi, in uno studio prospettico randomizzato controllato con placebo che ha coinvolto due gruppi paralleli di 25 pazienti asmatici gravi con flusso aereo irreversibile ostruzione (FEV1≤ 70% del predetto) . Vari segni distintivi del rimodellamento delle vie aeree saranno analizzati su campioni di biopsia bronchiale mediante immunoistochimica e morfometria. Questi risultati saranno correlati con i risultati dei test di funzionalità polmonare. Venticinque pazienti saranno inclusi in ciascun gruppo. Il rimodellamento sarà misurato su biopsie bronchiali eseguite durante fibrobroncoscopia all'inclusione e dopo un anno, valutando l'area della muscolatura liscia, la conta dei fibroblasti sottomucosi e lo spessore della membrana basale. Ogni 3 mesi verranno valutati l'ostruzione bronchiale (FEV1), lo stato clinico, le riacutizzazioni dell'asma, l'uso di steroidi, la necessità di cure di emergenza, i sintomi dell'asma e la qualità della vita. La valutazione dell'infiammazione delle vie aeree sarà valutata ogni 3 mesi mediante NO esalato e citologia dell'espettorato indotto.

Questo studio proof of concept convaliderà l'ET-1 come nuovo bersaglio molecolare per il trattamento del rimodellamento delle vie aeree nei pazienti con asma grave.