Undersøgelse af virkningerne af Sitaxsentan på luftvejsremodellering hos patienter med svær astma (Sitax)

Introduktion. På trods af tilstrækkelig steroidbehandling udvikler en subpopulation på cirka 10 % af astmatikere alvorlig vedvarende luftstrømsobstruktion. Der er nu bred enighed om, at sidstnævnte er konsekvensen af ​​en ombygningsproces af luftvejene, karakteriseret ved en stigning i luftvejens glatte muskelmasse, slimkirtelhypertrofi, øget tykkelse af den subepiteliale basalmembran, ekstracellulær matrixproteinaflejring, angiogenese, fibroblast og myofibroblast akkumulering. Disse fænomener er ansvarlige for fortykkelse af luftvejsvæggen og for nedsat luftvejskaliber, hvilket fører til vedvarende luftstrømsobstruktion.

Endothelin-1 (ET-1) er et lille peptid, syntetiseret i lungen af ​​luftvejsepitelceller og glatte muskelceller samt inflammatoriske celler. ET-1 inducerer bronkokonstriktion, medierer rekruttering af eosinofiler under allergisk inflammation og bidrager til luftvejsremodellering ved at inducere fibroblaster og glatte muskelcellers differentiering og proliferation. I et nyligt arbejde fra Inserm Unit 700 er det blevet vist, at ET-1 blev overudtrykt i epitelceller fra svære astmatiske patienter sammenlignet med patienter med mindre alvorlig sygdom, og at ET-1-ekspression var stærkt korreleret med luftvejsobstruktion (målt ved FEV1) og på bronchiale biopsier med glatte muskelområder i luftvejene. I en anden undersøgelse har vi vist, at en polymorfi af receptoren for ET-1 var stærkt forbundet med graden af ​​luftvejsobstruktion i en population af astmatiske patienter. Alle disse data tyder på, at hæmning af ET-1-vejen kunne være en potentiel terapeutisk mulighed hos patienter med steroid-refraktær astma og irreversibel luftvejsobstruktion. Bosentan, en specifik hæmmer af ET-1-receptorer, som faktisk bruges til patienter med pulmonal hypertension, forbedrer overlevelse og hæmmer vaskulær ombygning.

Mål og strategi. At studere indvirkningen på luftvejsremodellering og klinisk status af en antagonist af endotelinreceptorerne (Sitaxentan 100 mg/dag) over en 12-måneders periode i et prospektivt randomiseret placebokontrolleret forsøg, der involverer to parallelle grupper på 25 svær astmatiske patienter med irreversibel luftstrøm obstruktion (FEV1≤ 70% af forudsagt). Forskellige kendetegn ved ombygning af luftvejene vil blive analyseret på bronchial biopsiprøver ved immunhistokemi og morfometri. Disse fund vil blive korreleret med resultaterne af lungefunktionstests. Femogtyve patienter vil blive inkluderet i hver gruppe. Remodeling vil blive målt på bronkiale biopsier udført under fiberoptisk bronkoskopi ved inklusion og efter et år, ved at vurdere glat muskulatur, antal submucosale fibroblaster og basalmembrantykkelse. Hver 3. måned vil bronkial obstruktion (FEV1), klinisk status, astmaforværringer, steroidbrug, behov for akutbehandling, astmasymptomer og livskvalitet blive vurderet. Evaluering af luftvejsinflammation vil blive vurderet hver 3. måned ved udåndet NO og induceret sputumcytologi.

Dette proof of concept-studie vil validere ET-1 som et nyt molekylært mål til behandling af luftvejsremodellering hos patienter med svær astma.