Estudo sobre os efeitos do sitaxsentan na remodelação das vias aéreas em pacientes com asma grave (Sitax)

Introdução. Apesar da terapia adequada com esteróides, uma subpopulação de aproximadamente 10% dos asmáticos desenvolve obstrução grave e persistente do fluxo aéreo. Atualmente, é amplamente aceito que esta última é consequência de um processo de remodelação das vias aéreas, caracterizado por aumento da massa muscular lisa das vias aéreas, hipertrofia das glândulas mucosas, aumento da espessura da membrana basal subepitelial, deposição de proteínas da matriz extracelular, angiogênese, fibroblastos e acúmulo de miofibroblastos. Esses fenômenos são responsáveis ​​pelo espessamento da parede das vias aéreas e pela diminuição do calibre das vias aéreas, levando à obstrução persistente do fluxo aéreo.

A endotelina-1 (ET-1) é um pequeno peptídeo, sintetizado no pulmão por células epiteliais das vias aéreas e células musculares lisas, bem como células inflamatórias. A ET-1 induz a broncoconstrição, medeia o recrutamento de eosinófilos durante a inflamação alérgica e contribui para a remodelação das vias aéreas por induzir a diferenciação e proliferação de fibroblastos e células musculares lisas. Em um trabalho recente da Inserm Unit 700, foi demonstrado que a ET-1 estava superexpressa em células epiteliais de pacientes com asma grave em comparação com pacientes com doença menos grave, e que a expressão de ET-1 estava fortemente correlacionada com a obstrução das vias aéreas (medida por VEF1) e em biópsias brônquicas com áreas de músculo liso das vias aéreas. Em outro estudo, mostramos que um polimorfismo do receptor para ET-1 esteve fortemente associado ao grau de obstrução das vias aéreas em uma população de pacientes asmáticos. Todos esses dados sugerem que a inibição da via ET-1 pode ser uma opção terapêutica potencial em pacientes com asma refratária a esteróides e obstrução irreversível das vias aéreas. A bosentana, um inibidor específico dos receptores ET-1 atualmente utilizado em pacientes com hipertensão pulmonar, melhora a sobrevida e inibe o remodelamento vascular.

Objetivo e estratégia. Estudar o impacto na remodelação das vias aéreas e no estado clínico de um antagonista dos receptores de endotelina (Sitaxentan 100mg/dia) durante um período de 12 meses, em um estudo prospectivo randomizado controlado por placebo envolvendo dois grupos paralelos de 25 pacientes asmáticos graves com fluxo aéreo irreversível obstrução (VEF1≤ 70% do previsto) . Vários marcadores de remodelação das vias aéreas serão analisados ​​em espécimes de biópsia brônquica por imuno-histoquímica e morfometria. Esses achados serão correlacionados com os resultados dos testes de função pulmonar. Vinte e cinco pacientes serão incluídos em cada grupo. A remodelação será medida em biópsias brônquicas realizadas durante a fibrobroncoscopia na inclusão e após um ano, avaliando a área de músculo liso, contagem de fibroblastos submucosos e espessura da membrana basal. A cada 3 meses, serão avaliados obstrução brônquica (VEF1), quadro clínico, exacerbações da asma, uso de corticosteróides, necessidade de atendimento de emergência, sintomas de asma e qualidade de vida. A avaliação da inflamação das vias aéreas será avaliada a cada 3 meses por NO exalado e citologia de escarro induzido.

Este estudo de prova de conceito validará a ET-1 como um novo alvo molecular para o tratamento da remodelação das vias aéreas em pacientes com asma grave.