Badanie wpływu sitaksentanu na przebudowę dróg oddechowych u pacjentów z ciężką astmą (Sitax)

Wstęp. Pomimo odpowiedniej terapii sterydowej, u około 10% chorych na astmę rozwija się ciężka, uporczywa obturacja dróg oddechowych. Obecnie powszechnie uważa się, że ta ostatnia jest konsekwencją procesu przebudowy dróg oddechowych, charakteryzującego się wzrostem masy mięśni gładkich dróg oddechowych, przerostem gruczołów śluzowych, zwiększeniem grubości podnabłonkowej błony podstawnej, odkładaniem białek macierzy pozakomórkowej, angiogenezą, fibroblastami i nagromadzenie miofibroblastów. Zjawiska te są odpowiedzialne za pogrubienie ścian dróg oddechowych i zmniejszenie ich średnicy prowadzące do trwałej obturacji przepływu powietrza.

Endotelina-1 (ET-1) jest małym peptydem syntetyzowanym w płucach przez komórki nabłonka dróg oddechowych i mięśni gładkich, a także komórki zapalne. ET-1 wywołuje skurcz oskrzeli, pośredniczy w rekrutacji eozynofili podczas zapalenia alergicznego i przyczynia się do przebudowy dróg oddechowych poprzez indukcję różnicowania i proliferacji fibroblastów i komórek mięśni gładkich. W niedawnej pracy z Inserm Unit 700 wykazano, że ET-1 był nadeksprymowany w komórkach nabłonkowych pacjentów z ciężką astmą w porównaniu z pacjentami z lżejszą chorobą, i że ekspresja ET-1 była silnie skorelowana z niedrożnością dróg oddechowych (mierzoną przez FEV1) oraz na biopsjach oskrzeli z obszarami mięśni gładkich dróg oddechowych. W innym badaniu wykazaliśmy, że polimorfizm receptora dla ET-1 był silnie związany ze stopniem obturacji dróg oddechowych w populacji chorych na astmę. Wszystkie te dane sugerują, że hamowanie szlaku ET-1 może być potencjalną opcją terapeutyczną u pacjentów z astmą oporną na steroidy i nieodwracalną obturacją dróg oddechowych. Bozentan, swoisty inhibitor receptorów ET-1, stosowany obecnie u pacjentów z nadciśnieniem płucnym, poprawia przeżycie i hamuje przebudowę naczyń.

Cel i strategia. Zbadanie wpływu na przebudowę dróg oddechowych i stan kliniczny antagonisty receptorów endoteliny (Sitaxentanu 100 mg/dobę) w okresie 12 miesięcy w prospektywnym randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem dwóch równoległych grup 25 pacjentów z ciężką astmą i nieodwracalnym przepływem powietrza niedrożność (FEV1 ≤ 70% wartości należnej). Różne cechy przebudowy dróg oddechowych zostaną przeanalizowane na próbkach biopsji oskrzeli za pomocą immunohistochemii i morfometrii. Wyniki te zostaną skorelowane z wynikami badań czynnościowych płuc. Do każdej grupy zostanie włączonych dwudziestu pięciu pacjentów. Przebudowa będzie mierzona na podstawie biopsji oskrzeli wykonanych podczas bronchoskopii światłowodowej w momencie włączenia i po roku, poprzez ocenę powierzchni mięśni gładkich, liczby fibroblastów podśluzówkowych i grubości błony podstawnej. Co 3 miesiące oceniana będzie niedrożność oskrzeli (FEV1), stan kliniczny, zaostrzenia astmy, stosowanie sterydów, konieczność udzielenia pomocy w nagłych wypadkach, objawy astmy i jakość życia. Ocena stanu zapalnego dróg oddechowych będzie oceniana co 3 miesiące za pomocą wydychanego NO i indukowanej cytologii plwociny.

To badanie potwierdzające słuszność koncepcji potwierdzi ET-1 jako nowy cel molekularny w leczeniu przebudowy dróg oddechowych u pacjentów z ciężką astmą.