西他生坦对重症哮喘患者气道重塑影响的研究 (Sitax)

介绍。 尽管有足够的类固醇治疗，大约 10% 的哮喘患者亚群会出现严重的持续性气流阻塞。 现在普遍认为后者是气道重塑过程的结果，其特征是气道平滑肌质量增加、粘液腺肥大、上皮下基底膜厚度增加、细胞外基质蛋白沉积、血管生成、成纤维细胞和肌成纤维细胞聚集。 这些现象是导致气道壁增厚和气道口径减小导致持续气流阻塞的原因。

内皮素-1 (ET-1) 是一种小肽，由气道上皮细胞和平滑肌细胞以及炎症细胞在肺中合成。 ET-1 诱导支气管收缩，在过敏性炎症期间介导嗜酸性粒细胞募集，并通过诱导成纤维细胞和平滑肌细胞分化和增殖促进气道重塑。 Inserm Unit 700 最近的一项研究表明，与病情较轻的患者相比，重度哮喘患者的上皮细胞中 ET-1 过度表达，并且 ET-1 表达与气道阻塞密切相关（通过测量FEV1) 和气道平滑肌区域的支气管活检。 在另一项研究中，我们发现 ET-1 受体的多态性与哮喘患者的气道阻塞程度密切相关。 所有这些数据表明，抑制 ET-1 通路可能是类固醇难治性哮喘和不可逆气道阻塞患者的潜在治疗选择。 波生坦是一种 ET-1 受体的特异性抑制剂，实际用于肺动脉高压患者，可提高生存率并抑制血管重塑。

目标和战略。 在为期 12 个月的前瞻性随机安慰剂对照试验中，研究内皮素受体拮抗剂（Sitaxentan 100 毫克/天）对气道重塑和临床状态的影响，该试验涉及两个平行组，每组 25 名具有不可逆气流的严重哮喘患者梗阻（FEV1≤ 预测值的 70%）。 气道重塑的各种标志将通过免疫组织化学和形态计量学对支气管活检标本进行分析。 这些发现将与肺功能测试的结果相关联。 每组将包括 25 名患者。 将在纳入时和一年后在纤维支气管镜检查期间通过评估平滑肌面积、粘膜下成纤维细胞计数和基底膜厚度对支气管活检进行测量。 每 3 个月，将评估支气管阻塞 (FEV1)、临床状况、哮喘恶化、类固醇使用、急救需求、哮喘症状和生活质量。 每 3 个月通过呼出的 NO 和诱导痰细胞学评估气道炎症。

这项概念验证研究将验证 ET-1 作为治疗严重哮喘患者气道重塑的新分子靶点。