Estudio sobre los efectos del sitaxsentan en la remodelación de las vías respiratorias en pacientes con asma grave (Sitax)

Introducción. A pesar de la terapia con esteroides adecuada, una subpoblación de aproximadamente el 10% de los asmáticos desarrolla una obstrucción grave y persistente del flujo de aire. Actualmente se acepta ampliamente que este último es la consecuencia de un proceso de remodelación de las vías respiratorias, caracterizado por un aumento de la masa del músculo liso de las vías respiratorias, hipertrofia de las glándulas mucosas, aumento del espesor de la membrana basal subepitelial, depósito de proteínas de la matriz extracelular, angiogénesis, fibroblastos y acumulación de miofibroblastos. Estos fenómenos son responsables del engrosamiento de la pared de las vías respiratorias y de la disminución del calibre de las vías respiratorias, lo que conduce a una obstrucción persistente del flujo de aire.

La endotelina-1 (ET-1) es un péptido pequeño, sintetizado en el pulmón por células del músculo liso y epiteliales de las vías respiratorias, así como por células inflamatorias. ET-1 induce la broncoconstricción, media el reclutamiento de eosinófilos durante la inflamación alérgica y contribuye a la remodelación de las vías respiratorias al inducir la diferenciación y proliferación de fibroblastos y células del músculo liso. En un trabajo reciente de Inserm Unit 700, se demostró que ET-1 se sobreexpresaba en células epiteliales de pacientes asmáticos graves en comparación con pacientes con enfermedad menos grave, y que la expresión de ET-1 estaba fuertemente correlacionada con la obstrucción de las vías respiratorias (medida por FEV1) y en biopsias bronquiales con áreas de músculo liso de las vías respiratorias. En otro estudio, hemos demostrado que un polimorfismo del receptor de ET-1 estaba fuertemente asociado con el grado de obstrucción de las vías respiratorias en una población de pacientes asmáticos. Todos estos datos sugieren que la inhibición de la vía ET-1 podría ser una opción terapéutica potencial en pacientes con asma refractaria a los esteroides y obstrucción irreversible de las vías respiratorias. Bosentan, un inhibidor específico de los receptores ET-1 que actualmente se usa en pacientes con hipertensión pulmonar, mejora la supervivencia e inhibe la remodelación vascular.

Objetivo y estrategia. Estudiar el impacto en la remodelación de las vías respiratorias y el estado clínico de un antagonista de los receptores de la endotelina (Sitaxentan 100 mg/día) durante un período de 12 meses, en un ensayo prospectivo, aleatorizado y controlado con placebo en el que participaron dos grupos paralelos de 25 pacientes asmáticos graves con flujo de aire irreversible obstrucción (FEV1≤ 70% del predicho) . Se analizarán varias características de la remodelación de las vías respiratorias en muestras de biopsia bronquial mediante inmunohistoquímica y morfometría. Estos hallazgos se correlacionarán con los resultados de las pruebas de función pulmonar. Veinticinco pacientes serán incluidos en cada grupo. La remodelación se medirá en biopsias bronquiales realizadas durante la fibrobroncoscopia en el momento de la inclusión y después de un año, evaluando el área del músculo liso, el recuento de fibroblastos submucosos y el grosor de la membrana basal. Cada 3 meses se evaluará la obstrucción bronquial (FEV1), el estado clínico, las exacerbaciones del asma, el uso de esteroides, la necesidad de atención de emergencia, los síntomas del asma y la calidad de vida. La evaluación de la inflamación de las vías respiratorias se evaluará cada 3 meses mediante el NO exhalado y la citología del esputo inducido.

Este estudio de prueba de concepto validará ET-1 como un nuevo objetivo molecular para tratar la remodelación de las vías respiratorias en pacientes con asma grave.