Étude sur les effets du sitaxsentan sur le remodelage des voies respiratoires chez les patients souffrant d'asthme sévère (Sitax)

Introduction. Malgré une corticothérapie adéquate, une sous-population d'environ 10 % des asthmatiques développe une obstruction grave et persistante des voies respiratoires. Il est maintenant largement admis que ce dernier est la conséquence d'un processus de remodelage des voies respiratoires, caractérisé par une augmentation de la masse musculaire lisse des voies respiratoires, une hypertrophie des glandes muqueuses, une augmentation de l'épaisseur de la membrane basale sous-épithéliale, un dépôt de protéines de la matrice extracellulaire, une angiogenèse, des fibroblastes et accumulation de myofibroblastes. Ces phénomènes sont responsables de l'épaississement de la paroi des voies respiratoires et de la diminution du calibre des voies respiratoires conduisant à une obstruction persistante des voies respiratoires.

L'endothéline-1 (ET-1) est un petit peptide, synthétisé dans les poumons par les cellules épithéliales et musculaires lisses des voies respiratoires, ainsi que par les cellules inflammatoires. L'ET-1 induit une bronchoconstriction, intervient dans le recrutement des éosinophiles lors d'une inflammation allergique et contribue au remodelage des voies respiratoires en induisant la différenciation et la prolifération des fibroblastes et des cellules musculaires lisses. Dans un travail récent de l'unité Inserm 700, il a été montré que l'ET-1 était surexprimée dans les cellules épithéliales des patients asthmatiques sévères par rapport aux patients atteints d'une maladie moins sévère, et que l'expression de l'ET-1 était fortement corrélée à l'obstruction des voies respiratoires (mesurée par FEV1) et sur des biopsies bronchiques avec des zones musculaires lisses des voies respiratoires. Dans une autre étude, nous avons montré qu'un polymorphisme du récepteur de l'ET-1 était fortement associé au degré d'obstruction des voies respiratoires dans une population de patients asthmatiques. Toutes ces données suggèrent que l'inhibition de la voie ET-1 pourrait être une option thérapeutique potentielle chez les patients souffrant d'asthme réfractaire aux stéroïdes et d'obstruction irréversible des voies respiratoires. Le bosentan, inhibiteur spécifique des récepteurs ET-1 actuellement utilisé chez les patients souffrant d'hypertension pulmonaire, améliore la survie et inhibe le remodelage vasculaire.

Objectif et stratégie. Étudier l'impact sur le remodelage des voies respiratoires et l'état clinique d'un antagoniste des récepteurs de l'endothéline (Sitaxentan 100 mg/jour) sur une période de 12 mois, dans un essai prospectif randomisé contrôlé par placebo impliquant deux groupes parallèles de 25 patients asthmatiques sévères présentant un flux d'air irréversible obstruction (FEV1≤ 70 % de la valeur prédite) . Diverses caractéristiques du remodelage des voies respiratoires seront analysées sur des échantillons de biopsie bronchique par immunohistochimie et morphométrie. Ces résultats seront corrélés avec les résultats des tests de la fonction pulmonaire. Vingt-cinq patients seront inclus dans chaque groupe. Le remodelage sera mesuré sur des biopsies bronchiques réalisées lors de la fibroscopie bronchique à l'inclusion et après un an, en évaluant la surface musculaire lisse, le nombre de fibroblastes sous-muqueux et l'épaisseur de la membrane basale. Tous les 3 mois, l'obstruction bronchique (FEV1), l'état clinique, les exacerbations de l'asthme, l'utilisation de stéroïdes, le besoin de soins d'urgence, les symptômes de l'asthme et la qualité de vie seront évalués. L'évaluation de l'inflammation des voies respiratoires sera effectuée tous les 3 mois par le NO expiré et la cytologie induite des expectorations.

Cette étude de preuve de concept validera l'ET-1 en tant que nouvelle cible moléculaire pour le traitement du remodelage des voies respiratoires chez les patients souffrant d'asthme sévère.