Onderzoek naar de effecten van Sitaxsentan op luchtwegremodellering bij patiënten met ernstig astma (Sitax)

Invoering. Ondanks een adequate behandeling met corticosteroïden ontwikkelt een subpopulatie van ongeveer 10% van de astmapatiënten een ernstige aanhoudende obstructie van de luchtstroom. Men is het er nu algemeen over eens dat dit laatste het gevolg is van een hermodelleringsproces van de luchtwegen, gekenmerkt door een toename van de gladde spiermassa van de luchtwegen, hypertrofie van de slijmklieren, een grotere dikte van het subepitheliale basaalmembraan, afzetting van extracellulair matrixeiwit, angiogenese, fibroblast en ophoping van myofibroblasten. Deze verschijnselen zijn verantwoordelijk voor de verdikking van de luchtwegwand en voor een verminderd luchtwegkaliber, wat leidt tot aanhoudende luchtstroomobstructie.

Endotheline-1 (ET-1) is een klein peptide, gesynthetiseerd in de longen door luchtwegepitheel en gladde spiercellen, evenals ontstekingscellen. ET-1 induceert bronchoconstrictie, bemiddelt bij het rekruteren van eosinofielen tijdens allergische ontstekingen en draagt ​​bij aan de remodellering van de luchtwegen door differentiatie en proliferatie van fibroblasten en gladde spiercellen te induceren. In een recent werk van Inserm Unit 700 is aangetoond dat ET-1 tot overexpressie kwam in epitheelcellen van ernstige astmapatiënten in vergelijking met patiënten met een minder ernstige ziekte, en dat ET-1-expressie sterk gecorreleerd was met luchtwegobstructie (gemeten door FEV1) en op bronchiale biopsieën met gebieden met gladde spieren in de luchtwegen. In een ander onderzoek hebben we aangetoond dat een polymorfisme van de receptor voor ET-1 sterk geassocieerd was met de mate van luchtwegobstructie in een populatie van astmapatiënten. Al deze gegevens suggereren dat remming van de ET-1-route een potentiële therapeutische optie zou kunnen zijn bij patiënten met steroïdenrefractair astma en onomkeerbare luchtwegobstructie. Bosentan, een specifieke remmer van ET-1-receptoren die daadwerkelijk wordt gebruikt bij patiënten met pulmonale hypertensie, verbetert de overleving en remt vasculaire remodellering.

Doel en strategie. Het bestuderen van de impact op de hermodellering van de luchtwegen en de klinische status van een antagonist van de endothelinereceptoren (Sitaxentan 100 mg/dag) gedurende een periode van 12 maanden, in een prospectieve, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie met twee parallelle groepen van 25 ernstige astmapatiënten met een onomkeerbare luchtstroom obstructie (FEV1≤ 70% van voorspeld). Verschillende kenmerken van luchtwegremodellering zullen worden geanalyseerd op bronchiale biopsiespecimens door middel van immunohistochemie en morfometrie. Deze bevindingen zullen worden gecorreleerd met de resultaten van longfunctietesten. In elke groep zullen vijfentwintig patiënten worden opgenomen. Remodellering zal worden gemeten op bronchiale biopsieën uitgevoerd tijdens fiberoptische bronchoscopie bij inclusie en na één jaar, door het gladde spiergebied, het aantal submucosale fibroblasten en de dikte van de basaalmembraan te beoordelen. Elke 3 maanden worden bronchiale obstructie (FEV1), klinische status, astma-exacerbaties, gebruik van steroïden, behoefte aan spoedeisende zorg, astmasymptomen en kwaliteit van leven beoordeeld. Evaluatie van luchtwegontsteking zal elke 3 maanden worden beoordeeld door uitgeademd NO en geïnduceerde sputumcytologie.

Deze proof of concept-studie zal ET-1 valideren als een nieuw moleculair doelwit voor de behandeling van remodellering van de luchtwegen bij patiënten met ernstige astma.