Parantaako memantiini sanallisen muistitehtävän suorituskykyä potilailla, joilla on osittainen epilepsia ja muistihäiriö?

Epilepsiapotilailla on usein hienovaraisia ​​kognitiivisia vaikeuksia muuten normaalin älykkyyden taustalla. Niillä, joilla on vasemman ohimolohkon kohtauksia, on usein erityisiä puutteita sanallisessa muistissa (Blum 2001). Nämä muistivaikeudet voivat olla potilaille epilepsian vaikein osa.

Valitettavasti muistihäiriöiden hoitomahdollisuudet ovat rajalliset. Kognitiivinen terapia voi esimerkiksi auttaa potilaita selviytymään, mutta se ei hoida muistin menetystä tai käsittele taustalla olevaa patologista prosessia. Kahdessa tutkimuksessa tutkittiin epilepsiapotilaiden muistihäiriöiden farmakologista hallintaa donepetsiiliä (Aricept) käyttäen, mutta tulokset olivat epäjohdonmukaisia ​​ja hyöty oli kyseenalainen. Pilottitutkimus Fisher et al. (2001) osoitti jonkin verran lupausta lääkkeen käytöstä. Tutkimuksessa havaittiin parantunut välitön palautus ja johdonmukaiset pitkän aikavälin hakupisteet Buschke Selective Reminding -testissä kolmen kuukauden avoimen hoidon jälkeen verrattuna hoitoa edeltävään lähtötasoon. Uudempi satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu cross-over-tutkimus donepetsiilillä ei kuitenkaan osoittanut mitään vaikutusta muistiin mitattuna viivästyneellä muistilla Hopkinsin verbal Learning Test (Hamberger et al. 2007).

Asetyylikoliiniesteraasi-inhibiittorin, donepetsiilin, käyttö voi aiheuttaa kohtausten pahenemisriskin tässä populaatiossa. Fisher et ai. (2001) raportoivat merkittävästä yleistyneiden toonis-kloonisten kohtausten esiintyvyyden lisääntymisestä donepetsiilihoidon aikana. Kolinergisten aineiden on osoitettu aiheuttavan kohtauksia myös eläinmalleissa (Turski et al. 1989). Ottaen huomioon yksittäiset tapausraportit donepetsiilin käyttöön liittyvistä kohtauksista, valmistaja varoitti mahdollisesta suhteesta, vaikka tiedot eivät olleet riittäviä syy-yhteyden osoittamiseen. Vaikka kohtausten lisääntymistä ei havaittu Hamberger et al. (2007) tutkimuksen mukaan kohtausten paheneminen on edelleen huolenaihe tämän lääkkeen käytössä epilepsiapotilailla.

Donepetsiilin oletetun vaikutuksen mekanismi on epäselvä. Kolinergisen siirtymisen ei perinteisesti ole pidetty aivotursopatologian aiheuttajana. Uskotaan, että hippokampuksen NMDA-reseptoreihin vaikuttavan glutamaatin välittämä eksitotoksisuus aiheuttaa hippokampuksen skleroosia. Tämä prosessi johtaa uusiin kohtauksiin ja muistin toimintahäiriöihin. Tämän eksitotoksisen reitin muuttaminen olisi uusi ja mahdollisesti turvallisempi ja tehokkaampi lähestymistapa muistin menetyksen hoitoon.

Intervention mahdollista vaikutusta eksitotoksisuuden tasolla tukevat eläintiedot. Tällaiset tutkimukset osoittavat, että indusoidut kohtaukset epilepsian rottamallissa johtavat tilamuistitehtävän, Morris-vesilabyrintin, suorituskyvyn heikkenemiseen. Tätä muistihäiriötä voidaan kuitenkin lieventää NMDA-antagonisteilla, kuten MK-801:llä, jotka annetaan ennen kohtauksen induktiota. Taustalla on ajatus, että NMDA-reseptorin antagonistit estäisivät eksitotoksisuuden reitin, joka johtaa aivotursovaurioon ja muistin menettämiseen (Kelsey et al. 2000).

NMDA-antagonistia, memantiinia (Namenda), määrätään ihmisille keskivaikean tai vaikean Alzheimerin taudin hoitoon (Tariot et al. 2004, Reisberg et al. 2003, 2006). Alzheimerin tautia sairastavat potilaat ovat saavuttaneet merkittäviä kognitiivisia parannuksia lääkkeen käytöllä, mitattuna vakavan vajaatoiminnan paristolla. Hyödyn ajallinen kulku ei ole yhtä selkeä, ja jotkut tutkimukset osoittavat jatkuvaa paranemista (Tariot et al. 2004) ja toiset osoittivat ohimenevämpiä etuja useiden ensimmäisten hoitoviikkojen aikana (Reisberg et al. 2003).

Ei kuitenkaan tiedetä, olisiko NMDA-antagonistista, kuten memantiinista, hyötyä ihmisille, joilla on muistihäiriöitä ja kouristuksia. Ehdotettu tutkimus testaa hypoteesia, että memantiinihoito parantaisi verbaalisen muistitestin suorituskykyä potilailla, joilla on lokalisaatioon liittyvä epilepsia. Jos siitä on hyötyä, se tarjoaisi kaivattua hoitovaihtoehtoa.

Tutkimuksessa tarkastellaan ensisijaista erityistä tavoitetta:

Tavoite 1: Muistitestin suorituskyvyn parantaminen. Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida memantiinin tehoa verbaalisen muistin toimintahäiriön hoidossa henkilöillä, joilla on vasemman ohimolohkon epilepsia. Odotamme, että suullisen muistitehtävän suorituskyky, mitattuna Buschke Selective Reminding Test (SRT) -testillä, paranee memantiinia käyttävillä, mutta ei lumelääkettä käyttävillä. Tällainen havainto tukisi memantiinin käyttöä muistin menetyksen hoidossa tässä populaatiossa sekä yleisemmin hypoteesia, että NMDA-reseptorin yliaktiivisuus on sopiva kohde interventiolle.

Tutkimuksessa tarkastellaan kahta toissijaista erityistavoitetta:

Tavoite 2: Vastauksen selektiivisyys. Ehdotamme, että memantiinin oletettu hyöty on spesifinen verbaaliselle muistille henkilöillä, joilla on vasemman ohimolohkon kohtauksia, ja visuospatiaaliseen muistiin henkilöillä, joilla on oikean ohimolohkon kohtauksia, sen sijaan, että se edustaisi yleistä kognitiivisten toimintojen paranemista. Emme odota parannusta muihin kognitiivisiin tehtäviin memantiini- tai plaseboryhmissä. Näitä toimenpiteitä ovat mm. numeroväli (jatkuva huomio, välitön jänneväli), Spatial Span (visospatiaalinen työmuisti ja jänneväli), lohkosuunnittelu (visospatiaalinen rakentaminen), Verbal Fluency-, Design Fluency- ja Stroop Color Word Interference -testit (executive-toimintoihin). Tämä tukisi hypoteesia, että NMDA-reseptorin yliaktiivisuuden estäminen hippokampuksessa johtaisi parantuneeseen suorituskykyyn kognitiivisissa tehtävissä, jotka riippuvat erityisesti kyseisen hippokampuksen eheydestä, toisin kuin yleisessä kognitiossa.

Tavoite 3: Itseraportoidun muistin toiminnan parantaminen. Arvioimme, paraneeko memantiinin antamisen myötä henkilöiden, joilla on lokalisaatioon liittyvä epilepsia ja muistiongelmia, subjektiivinen muisti. Odotamme itsearvioitujen muistitoimintojen paranemista elämänlaadussa epilepsiapotilaiden kartoituksessa (QOLIE-89) memantiinin kanssa, mutta ei muutosta tässä asteikossa lumelääkkeellä. Tämä mitta auttaa arvioimaan hypoteesia, jonka mukaan memantiinihoito johtaa kliinisesti merkittävään paranemiseen.