¿La memantina mejora el rendimiento de tareas de memoria verbal en sujetos con epilepsia parcial y disfunción de la memoria?

Los pacientes con epilepsia muestran con frecuencia sutiles dificultades cognitivas en el marco de una inteligencia normal. Aquellos con convulsiones del lóbulo temporal izquierdo a menudo tienen déficits particulares en la memoria verbal (Blum 2001). Estas dificultades de memoria pueden ser el aspecto más angustioso de la epilepsia para los pacientes.

Desafortunadamente, las opciones de tratamiento para la disfunción de la memoria son limitadas. La terapia cognitiva, por ejemplo, puede ayudar a los pacientes a sobrellevar la situación, pero no trata la pérdida de memoria ni aborda el proceso patológico subyacente. Dos estudios examinaron el manejo farmacológico de la disfunción de la memoria en pacientes con epilepsia que usaban donepezilo (Aricept), pero con resultados inconsistentes y un beneficio cuestionable. Un estudio piloto de Fisher et al. (2001) mostró cierta promesa para el uso de la droga. El estudio encontró una recuperación inmediata mejorada y puntajes consistentes de recuperación a largo plazo en la prueba de recordatorio selectivo de Buschke después de tres meses de tratamiento abierto en comparación con una línea de base previa al tratamiento. Sin embargo, un ensayo cruzado más reciente, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de donepezil, no mostró ningún efecto sobre la memoria según lo medido por el recuerdo diferido en la prueba de aprendizaje verbal de Hopkins (Hamberger et al. 2007).

El uso de donepezilo, un inhibidor de la acetilcolinesterasa, puede presentar un riesgo de exacerbación de las convulsiones en esta población. Fischer et al. (2001) informaron un aumento significativo en la frecuencia de convulsiones tónico-clónicas generalizadas durante el tratamiento con donepezilo. Se ha demostrado que los agentes colinérgicos también causan convulsiones en modelos animales (Turski et al. 1989). Dados los informes de casos aislados de convulsiones asociadas con el uso de donepezil, el fabricante emitió una nota de advertencia advirtiendo de una posible relación, aunque los datos han sido insuficientes para establecer la causalidad. Aunque no se observó un aumento de las convulsiones en el estudio de Hamberger et al. (2007), la exacerbación de las convulsiones sigue siendo una preocupación con respecto al uso de este fármaco en pacientes con epilepsia.

El mecanismo para el efecto postulado de donepezilo no está claro. La transmisión colinérgica no se ha visto tradicionalmente como un contribuyente a la patología del hipocampo. Se cree que la excitotoxicidad, mediada por la acción del glutamato sobre los receptores NMDA en el hipocampo, provoca la esclerosis del hipocampo. Este proceso conduce a más convulsiones y disfunción de la memoria. La alteración de esta vía excitotóxica sería un enfoque novedoso y potencialmente más seguro y efectivo para el tratamiento de la pérdida de memoria.

El posible efecto de la intervención a nivel de excitotoxicidad está respaldado por datos en animales. Dichos estudios demuestran que las convulsiones inducidas en un modelo de epilepsia en ratas conducirán a disminuciones en el desempeño de una tarea de memoria espacial, el laberinto acuático de Morris. Sin embargo, esta disfunción de la memoria puede mitigarse con antagonistas de NMDA, como MK-801, administrados antes de la inducción de la convulsión. El concepto subyacente es que los antagonistas del receptor NMDA bloquearían la vía de excitotoxicidad que conduce a la lesión del hipocampo y la pérdida de memoria (Kelsey et al. 2000).

Un antagonista de NMDA, la memantina (Namenda), se prescribe en humanos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de moderada a grave (Tariot et al. 2004, Reisberg et al. 2003, 2006). Los pacientes con la enfermedad de Alzheimer han logrado mejoras cognitivas significativas con el uso del fármaco, según lo medido por la batería de deterioro grave. El curso temporal del beneficio es menos claro, con algunos estudios que demuestran una mejoría sostenida (Tariot et al. 2004) y otros que muestran beneficios más transitorios durante las primeras semanas de tratamiento (Reisberg et al. 2003).

Sin embargo, se desconoce si un antagonista de NMDA como la memantina sería beneficioso en humanos con disfunción de la memoria y convulsiones. El estudio propuesto prueba la hipótesis de que el tratamiento con memantina mejoraría el rendimiento de la prueba de memoria verbal en pacientes con epilepsia relacionada con la localización. Si es beneficioso, esto proporcionaría una opción de tratamiento muy necesaria.

El estudio examinará el objetivo específico principal:

Objetivo 1: Mejora en el rendimiento de las pruebas de memoria. El objetivo principal de este estudio es evaluar la eficacia de la memantina para el tratamiento de la disfunción de la memoria verbal en sujetos con epilepsia del lóbulo temporal izquierdo. Esperamos que el rendimiento de la tarea de memoria verbal, medido por la prueba de recordatorio selectivo de Buschke (SRT), mejore en aquellos que toman memantina, pero no mientras toman un placebo. Tal hallazgo respaldaría el uso de memantina para el tratamiento de la pérdida de memoria en esta población, y también respaldaría de manera más general la hipótesis de que la hiperactividad del receptor NMDA es un objetivo apropiado para la intervención.

El estudio examinará dos objetivos específicos secundarios:

Objetivo 2: Selectividad de respuesta. Proponemos que el beneficio postulado de la memantina es específico para la memoria verbal en sujetos con convulsiones del lóbulo temporal izquierdo y la memoria visuoespacial en sujetos con convulsiones del lóbulo temporal derecho, en lugar de representar una mejora general en la función cognitiva. No esperamos ninguna mejora en otras tareas cognitivas en los grupos de memantina o placebo, con medidas que incluyen Digit Span (para atención sostenida, intervalo inmediato), Spatial Span (para memoria de trabajo visoespacial y lapso), Block Design (para construcción visoespacial), Pruebas de fluidez verbal, fluidez de diseño y Stroop Color Word Interference (para funciones ejecutivas). Esto apoyaría la hipótesis de que el bloqueo de la hiperactividad del receptor NMDA en el hipocampo conduciría a un mejor desempeño en las tareas cognitivas que dependen específicamente de la integridad de ese hipocampo, en oposición a un beneficio general en la cognición general.

Objetivo 3: Mejora en la función de memoria autoinformada. Evaluaremos si los sujetos con epilepsia de localización y dificultades de memoria presentan una mejoría subjetiva en la memoria con la administración de memantina. Esperamos una mejora de la función de memoria autoevaluada en el Inventario de Calidad de Vida en Pacientes con Epilepsia (QOLIE-89) con memantina, pero ningún cambio en esta escala con placebo. Esta medida sirve para evaluar la hipótesis de que el tratamiento con memantina conduce a una mejoría clínicamente significativa.